ISSN 2618-5628
 
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Epigenética  
     

 
La epigenética en el epicentro de la medicina actual: Procesos de salud y enfermedad
 
Celnikier, Fabio
World Psychiatric Association
Asociación Argentina de Psiquiatras
Fundación Internacional para el desarrollo de las neurociencias
 

 

"Tus creencias se convierten en pensamientos... Tus pensamientos se convierten en tus palabras... Tus palabras se convierten en tus actos...
Tus actos se convierten en tus hábitos... Tus hábitos se convierten en tus valores... Tus valores se convierten en tu destino..."

Gandhi

 

Una Revolución De Paradigmas

Thomas Kuhn decía, respecto a la revolución de los paradigmas, que toda comunidad que se enfrenta a un quiebre en el conjunto de creencias imperantes necesariamente fuerza a pasar por las siguientes tres etapas al paradigma pujante: El rechazo en primera instancia; La duda como segunda estación; Y por último la aceptación de las nuevas creencias apoyadas por las nuevas teorías emergentes, cuando ya la nueva perspectiva es tan evidente que ya no se la puede cuestionar desde los viejos argumentos que sustentaban paradigmas anteriores.

Como todo paradigma se compone de un sistema de creencias que prescriben formas de pensar, sentir, decir y actuar en nuestro mundo, un cambio de marco paradigmático propone una gran revolución del conocimiento. Por lo tanto, naturalmente toda comunidad científica se opondrá sistemáticamente a su emergencia, sea cual fuere el lugar y el tiempo donde estos cambios se produzcan. Porque la ciencia está edificada con científicos, y como personas que estos son, sienten miedo ante los cambios como cualquier mortal.

Tomemos como ejemplo a los grandes genios de la astronomía que revolucionaron la forma de ver el cosmos y nos lo explicaron tal como hoy lo conocemos: Copérnico; Giordano Bruno; Galileo Galilei. Primero, burlados y discriminados hasta el límite de ser privados de la libertad, la salud, y hasta la vida misma Luego, algunos de sus amigos y compañeros de trabajo así como autoridades de sus religiones, sociedades y ciudades, comenzaron a dudar acerca de si lo que planteaban estos "locos" era tan desacertado como pensaban en un principio. Y por último, muchas veces años más tarde de sus fallecimientos, la aceptación de esta nueva mirada, de estos nuevos paradigmas, cuando ya las posibilidades de seguir combatiéndolos rozaban lo absurdo. Y lo mismo podríamos contar acerca de lo acontecido a Cristóbal Colón y otros navegantes contemporáneos a él respecto a las cartas de navegación y la insistencia acerca de una tierra geográficamente muy distinta a la que era dada por válida. Arthur C. Clark nos decía:'La ciencia de una generación era la magia de la precedente".

La tierra es ovalada. El sol es el centro de nuestra galaxia. Y no hay elefante alguno sosteniendo a la pachamama. Pobre animal.

Los paradigmas son los elementos que constituyen el marco de referencia desde el cual cada individuo mira la realidad. Determinados paradigmas causan la adopción de ciertos principios de vida que comúnmente tienen bastantes aspectos erróneos. El hecho de tener apertura para cambiar de paradigmas es la premisa con la cual el autor compromete al lector para proceder al análisis de los hábitos.

Ya no es una discusión tentadora la que fuera de nuestros predecesores deterministas genéticos y ambientalistas extremos: ¿Naturaleza o crianza? Es que la certeza de vernos como resultado de esa evidente interacción hoy coloca a tal debate en un lugar dejado atrás, y aburrido de volver a visitar. Vetusto, digo. Porque en nuestro presente nos cuesta imaginarnos a nosotros mismos como seres ajenos a la construcción multidimensional de la cual genes y ambiente protagonizan un entrelazamiento inextricable que da lugar a nuestra subjetividad. Estamos parados sobre un nuevo paradigma a través del cual podemos definirnos como personas de un modo diferente a como lo hacían anteriores generaciones.

Un cambio de paradigmas exige que seamos lo suficientemente flexibles en nuestros conocimientos científicos y nuestro arte de curar. Lo suficientemente amplios de criterio como para entender que los esquemas rígidos de la biología, que describía un camino unidireccional y predeterminado desde el ADN a la proteína (con paso previo por la estación ARN), ha dado un paso al costado para mostrar la más dinámica doble vía de la información biológica que contempla a la Genética clásica y a la novedosa dimensión epigenética. Y desde ya es importante transmitirles que el fenómeno epigenético tiene un impacto directo en nuestro modo de concebirnos y entender el mundo. Estaremos en busca del equilibrio entre el sentido humanístico de nuestra labor diaria y los conocimientos más sorprendentes que nos dan la genética, la epigenética, la proteómica y la Psiconeuroinmunoendocrinología. Es una revolución sin precedentes respecto a los modos de entender la salud y la enfermedad, las lesiones traumáticas, el embarazo, el desarrollo prenatal y posnatal, las vías de diferenciación celular, los mecanismos de muerte celular programada y el envejecimiento. Iremos conociendo el profundo sentido de lo humano desde una perspectiva multinivel y en constante co-emergencia contextual.

Thomas Gingeras dice, precisamente acerca de nuestra pereza para aceptar las nuevas realidades científicas: "Tenemos una tendencia enorme a clasificar como no relevante aquello que no entendemos."

Por ejemplo, uno de los cambios más profundos consiste en abandonar nuestra postura existencial de especie esclavizada por nuestros genes. La idea de que ya no somos más el resultado inexorable de la expresión de nuestros genes, sino que tenemos una responsabilidad para con ellos y para con los de nuestras generaciones futuras. Es un cambio revolucionario que nos dará impulso para un cambio en nuestro compromiso con la especie a la que pertenecemos y la naturaleza toda.

Si el 95% de las personas nacemos con genes perfectamente normales y hasta el momento solamente se ha podido determinar que solo un 2% de las enfermedades son causadas por genes defectuosos, entonces: ¿Somos víctimas de nuestros genes o bien responsables de nuestros estilos de vida personales y conductas ecobioéticas de conjunto?

Justamente, la epigenética es aquello que manifiesta cómo actúan los modos de vida sobre nuestros genes y explica el diálogo permanente entre genes y ambiente psicosociobiológico. Actuando como interlocutor entre el ambioma y el genoma, es el resultado del diálogo entre estos, y nos ayuda a entender numerosos procesos de salud y enfermedad entre tantos procesos naturales de característica universal.

La epigenética es un factor fundamental para el control de la actividad del ADN de los genes y el desarrollo saludable de nuestras vidas, o bien el encendido y puesta en marcha de enfermedades.

Cada célula de esta red tiene algunos genes activos y otros silenciados. De acuerdo a esto se producen sólo determinadas proteínas en cada una de ellas, y por ello cumplen con funciones diferentes dentro de la misma red y son estéticamente distintas. Pero al conocer que las células de dicha red presentan receptores de membrana (proteínas) para señales químicas de los diferentes tipos constitutivos de la misma, podemos inferir que la red psiconeuroinmunoendócrina está regulada epigenéticamente desde sus orígenes (ontogenéticos y filogenéticos), y de este modo sus componentes pueden vincularse entre sí tan entrelazadamente.

En cuanto a la herencia misma y la biología molecular implicada en ella, la epigenética trata de patrones de expresión de genes que no vienen determinados por la secuencia genética (con referencia a la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo).

Y esta herencia alternativa viene fijada porque los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas, como la metilación del ADN o de las histonas, o bien de la forma de la cromatina, la acción de genes silenciadores, y de otras causas numerosas que aún no conocemos. Carlos Soria nos brinda una linda metáfora "fashion" acerca de lo descripto. Nos cuenta que los dispositivos epigenéticos son como vestidos bioquímicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, entonces permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse. Si en cambio estos vestidos son gruesos, no permiten que los genes se expresen.

 

Influencias Del Doble Código

Tenemos un "doble código". El genético es uno. Pero también hay un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas que gobiernan la expresión de los genes. Las colas proteicas de las histonas catalizan una gran variedad de mecanismos químicos, como la acetilación y la metilación, que amplifican la expresión de genes vecinos. Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos.

Mecanismos intrínsecos que hoy día se siguen estudiando con profundidad,

Nuestros conceptos acerca de la herencia darán un giro rotundo.

Podremos entender, entre tantas cosas, lo que he decidido llamar la trascendencia transgeneracional. Conoceremos sobre el legado de nuestros genes desde nuestros bisabuelos hasta nosotros y desde nosotros hacia nuestros nietos y bisnietos como nunca lo habíamos percibido. Y comprenderemos entonces que la trascendencia humana es multidimensional y no solo una metáfora, una esperanza, o una cuestión limitada a lo filosófico o psicológico.

Otros aportes derivados del fenómeno del "Doble Código":

- Desarrollo de la farmacogenómica.

- Descripción de fenómenos fisiopatológicos intrínsecos hasta ahora crípticos y su relación con el tratamiento de enfermedades diversas.

- Explicación de porqué somos tan distintos de los Chimpancé si ellos y nosotros compartimos un 99 % de identidad genética.

- Entendimiento del porqué una célula madre decide tomar por tal o cual camino de diferenciación según el medio en el cual crece y sus estímulos implicados.

- Contesta por qué los clones pueden tener problemas de obesidad, de diabetes y tantos otros, al escapar ya no al control genético sino al epigenético

- Señala definitivamente porqué gemelos idénticos tienen enfermedades y personalidades tan distintas teniendo el mismo genoma.

Y ahora podemos explicar con evidencia científica algunos tratamientos que solo provenían de la experiencia clínica empírica.

Un ejemplo: hoy en día los ginecólogos recomiendan a sus pacientes que buscan un embarazo o ya están embarazadas la suplementación temporal con ácido fólico. Y es de público conocimiento que lo hacen para prevenir malformaciones en la progenie.

Ahora sabemos que la correcta metilación del ADN (Una de las facetas químicas implicadas en la epigenética) producida por la suplementación de ácido fólico es el mecanismo de acción evidente en la prevención de malformaciones de la espina neural.

 

Explorar los caminos del conocimiento

Estamos recorriendo la hermosa y a la vez difícil vía de la Integración en ciencias. Evolucionando desde el eclecticismo sumamente pragmático hacia el complejo campo de las intersecciones integrativas multidimensionales para que el todo sea realmente mucho más que la mera suma de las partes.

Desde ya hace muchos años recorro los vasos comunicantes de las distintas neurociencias para entender nuestras conductas desde el mismo corazón neurocientífico. Sin la comodidad de comulgar exclusivamente con ninguna teoría reduccionista, y disfrutando la transversalidad del conocimiento y el abordaje multinivel en el campo clínico. Obviamente este entrelazamiento holográfico que ha ocurrido en mi mente ha modificado la mirada que poseo como psiquiatra y en general como persona más universalmente hablando.

Conociendo las diferentes neurociencias y la neurociencia misma, quienes trabajamos en salud mental ahora más que nunca sabemos que las distintas corrientes en la teoría y práctica de la psicología humana abordarán al paciente privilegiando unas u otras "herramientas cuerpo-mente". Ninguna academia de psicoterapia lo revela todo ni da una solución fantástica al padecer humano. Estamos al corriente de que cada una de ellas obtiene mayor beneficio de alguna función o recurso especial en todas las dimensiones del sujeto. Y cada una de estas corrientes psicoterapéuticas tiene también sus zonas de carencia. Sus zonas ciegas.

Me es importante evocar la idea de "consiliencia". Esta particular palabra sugiere la unificación de ciencias y humanidades y fue acuñada por el entomólogo estadounidense Edward O. Wilson. A partir de la publicación en 1998 (Wilson, 1999) de su libro "Consiliencia: la unidad del conocimiento" aprendimos que las ciencias bien se pueden nutrir de la creatividad y la metáfora de las artes, y las artes tomar los nuevos conocimientos que llegan desde las ciencias. Ya desde la tapa del libro se evoca la confluencia de todas las ramas del conocimiento. Edward O. Wilson propone que no se trata solo de agrupar el conocimiento de manera enciclopédica, sino de tender puentes interdisciplinarios entre naturaleza y sociedad, entre biología y cultura; entre mente y materia.

La idea de superar definitivamente la dicotomía cartesiana entre cuerpo y alma la abordan hoy, especialmente: La ciencia cognitiva (una disciplina que nació en la década de 1950 por la unificación de la psicología, la lingüística, la informática y la filosofía de la mente); La neurociencia (el estudio de las bases neurales del pensamiento, la conciencia y la emoción); La genética del comportamiento; Y la psicología evolutiva (el estudio de la filogenia y las funciones adaptativas de la mente). Y, para sorpresa de ustedes: La física cuántica.

Como lo he señalado en mi libro Construcción Cuerpo-Mente (2007), la nueva Psicoterapia Integrativa que impulsamos en Latinoamérica, tiene en cuenta diversos y necesarios puntos de vista del funcionamiento humano en su conjunto, acordando en lo ético y estético con lo reclamado por Wilson. Un abordaje consiliente es necesariamente "multinivel". Integra todas las posibilidades y herramientas que estén a la mano del terapeuta.

Más allá de las psicoterapias, quienes somos médicos o psicólogos integrativos no nos reducimos a nadar entre diferentes escuelas de psicología y medicina, sino que buceamos multidimensionalmente entre disciplinas diversas como: La genética; La epigenética; La psiconeuroinmunoendocrinología; La proteómica; La biología sintética; La nanotecnología; La neuroplastología; La filosofía; La antropología; La sociobiología; Y tantas otras vertientes que en definitiva dan relevancia científica a nuestro fluir en los procedimientos integrativos cotidianos.

La tendencia actual debería ser la integración global teórica. Ahí debemos sumarnos, con la esperanza de ser la mejor versión de nosotros mismos todos los días. Y tomamos como punto integrativo fundamental la psiconeuroinmunoendocrinología, que es un paradigma de abordaje en salud más que una especialidad más de la medicina. Y su entendimiento seguramente nos lleva por una autopista directa a la consiliencia.

Tal vez hilando fino entre las ciencias, sean los fundamentos filosóficos que subyacen a este enfoque el constructivismo en el campo del pensamiento y el principio de incertidumbre de la física cuántica. De este último concluimos que es imposible para cualquier escuela de psicoterapia ofrecer una explicación absolutamente "verdadera" y "definitiva" de la realidad, y cabalga sobre el hecho de que la realidad está determinada por el punto de observación del sujeto que observa. Y cada teoría de la personalidad, cada escuela de psicología, enfoca la conflictiva humana desde sus propias bondades, pero también desde sus propias limitaciones y carencias.

Por ello, para los clínicos del "campo psi" es muy excitante este tópico, ya que ahora sabemos que es posible controlar los cambios epigenéticos mediante cambios en losestilos de vida y/o a través de los fármacos que administramos.

Espero que toda la comunidad médica y científica se atreva a surfear estas olas en cambio paradigmático permanente.

 

Del laboratorio al consultorio

Estos nuevos conocimientos nos aportarán datos para trabajar con la persona tanto desde la medicina como desde las nuevas perspectivas psicoterapéuticas.

Los psicoterapeutas no pueden obviar todo este conocimiento y a la vez tienen el desafío de saber integrarlo adecuadamente para elevar su eficacia y llevar su labor cotidiana a una categoría incuestionable para los sectores más duros de las ciencias. Hace algunos años aún, podía importarle poco a un psicólogo el descubrimiento de un investigador en el área de las neurociencias. Ni aun sabiendo que ese médico o biólogo había logrado el premio Nobel en su área. Lo sentía ajeno. Porque así había sido entrenado. Ahora, tanto nuestros pacientes como quienes oficiamos de psiquiatras y psicoterapeutas integrativos podremos vincular la palabra terapéutica con la neuroplasticidad, esta última con los cambios cromatínicos, y de allí viajaremos hacia la memoria y el aprendizaje de nuevos estilos de vida. Y ese cambio en el ambioma, otra vez y de forma circular, nos pondrá en las vías del cambio permanente. Espiritual y biológico. La psicoterapia Integrativa PNIE encarna hoy en Latinoamérica ese rol de vanguardia en salud mental.

Así lo hemos entendido aquellos médicos que dimos la grata bienvenida a la medicina traslacional, que corresponde al modelo de aplicación en el cual los clínicos orientan los descubrimientos nuevos y relevantes de la investigación biomédica tanto al mejoramiento del diagnóstico, tratamiento, pronóstico y prevención de

las enfermedades, como a responder a las interrogantes científicas que surgen de la práctica clínica diaria.

La medicina traslacional es la versión actualizada de la medicina basada en evidencias, con la aplicación integrada de herramientas novedosas en genómica, proteómica, farmacología, biomarcadores, diseños, métodos y tecnologías clínicas que aumentan la comprensión de las enfermedades.

Acotando, la conjunción de las investigaciones básicas orientadas al paciente junto con las investigaciones preclínicas y las clínicas se denomina investigación traslacional. Y la investigación traslacional es una de las actividades más importantes en la

medicina moderna que ha permitido mejorar la práctica clínica. Uno de sus principales ejemplos son los beneficios logrados a partir de la aplicación de las células troncales pluripotenciales. Y el otro, el que desarrollo en este capítulo. El fenómeno epigenético.

En cuanto al Proyecto Genoma Humano, este no alcanzó por sí mismo a develarlo todo, ya lo sabemos. No alcanzó por sí solo a respondernos quiénes somos, cómo funcionamos, cómo y por qué nos enfermamos, y cómo podemos curarnos. El tal esperado manual con todos los genes para construir un ser humano no explicó más allá de cierto porcentaje de lo que realmente necesitamos saber. Ese "santo grial" que era la secuenciación completa del genoma humano fue importante de hallar, pero nada suficiente. Esto no le quita mérito, por supuesto. Pero la gran revolución científica del siglo pasado tuvo que esperar a las nociones de la epigenómica para cerrar un círculo y abrir miles de preguntas y caminos. Grandes "leyes centrales" de la biología han caído, como señalé párrafos atrás, como caen tantas veces las ideologías y los imperios.

Es un tema sobradamente estimulante para quienes pensamos en la psiconeuroinmunoendocrinología y el concepto epigenético como dos grandes paradigmas contemporáneos, que abren las puertas a nuevas formas de ser en el mundo. Para los clínicos de la psiquiatría y la psicoterapia es aún más excitante si sabemos que es posible controlar los cambios epigenéticos mediante el cambio inducido en los estilos de vida y/o los fármacos que administramos cada vez con mayor eficacia. Porque nuestro epigenoma es más fácilmente moldeable por nuestros hábitos que nuestro genoma. Por ello también debiéramos participar más activamente en la defensa y ejecución de medidas ecobioéticas que preserven la salud de modo universal.

En Latinoamérica muchos psiquiatras y psicólogos nos encontramos en la tarea de fortalecer un nuevo concepto en psicoterapias llamada Psicoterapia Integrativa PNIE; con bases fuertes en las neurociencias y la epigenética. Una coalición fundamental para mejorar la labor asistencial en el terreno de la salud mental y la calidad de vida de la persona.

 

Acerca del término "Epigenética" y su historia

Históricamente se atribuye a Conrad Waddington el término epigenética, allá por el año 1942. Conrad Waddington la describía como el sector de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo.

Los inicios de la epigenética en la bibliografía datan de mediados del siglo XIX, sin embargo los comienzos de la noción pueden hallarse ya en Aristóteles, quien creía en la epigénesis (Waddington, 1940, 1942, 1966a, 1966b).

Denise Barlow (1950-2017) ha dicho que la epigenética perpetuamente ha sido todas las cosas extrañas y asombrosas que no han podido ser explicadas por la genética clásica. Y es buena esta forma de entenderla. Aún sin profundidades determinantes. Es que la diferencia entre genética y epigenética seguramente puede cotejarse con la diferencia que se halla entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el idéntico en todas las reproducciones que se distribuyan entre los lectores. Pero, cada lector podría desentrañar el guión del libro con una representación subjetiva tenuemente desigual, con sus desemejantes emociones y proyecciones que pueden ir mudando a medida que se despliegan las secciones del mismo.

Bryan Turner (2021), de Birmingham (Reino Unido), prefirió una descripción fonográfica/tecnológica, y nos explicó que el ADN no es más que una cinta que amontona información, pero no hay manera de sacar utilidad de esta información sin un aparato para su reproducción. La epigenética en este caso se interesa por el reproductor de cintas y no es la cinta en sí. El genoma es la cinta con la información. Una cinta con no más de 30.000 genes. Y el epigenoma su reproductor. Sin los 2 no habría expresión posible.

El alemán Jörn Walter (2021) prefiere una metáfora informática, donde el disco duro es como el ADN y los programas de software el epigenoma. Así, es posible acceder a cierta información del disco duro con el manejo de los programas de la PC. Pero existen ciertas áreas protegidas por contraseñas y otras no (abiertas). Tendremos que investigar e intentar entender por qué existen contraseñas para ciertas regiones y por qué otras regiones son de libre acceso.

¿Hasta dónde nos dejarán avanzar los archivos ocultos del sistema?

Lars Ölov Bygren (2001), hombre del Karolinska Institutet (Suecia); Y Marcus Pembrey (2005), Profesor Emérito de genética pediátrica del Instituto de salud infantil del Colegio Universitario de Londres, han hecho grandes descubrimientos trabajando juntos

en Överkalix, una pequeña y aislada ciudad Sueca cercana al círculo polar ártico.

Es y ha sido ésta una región característicamente inaccesible y remota a lo largo del tiempo, y se tornó ideal para el estudio de estos genios contemporáneos. Fue un campo de estudio magnífico para ambos científicos

Además, el orden y manejo de datos epidemiológicos de los colegas nórdicos es impecable. Así que una serie de condiciones se dieron cita para estimular a Lars Ölov y a Marcus en sus investigaciones "Heréticas" respecto a la genética clásica.

En los cementerios de Överkalix han podido estudiar al menos de dos a tres generaciones en la misma tumba. Y este grupo de suecos que yacen en tal cementerio contribuyeron postmortem para que de manera esencial cambiemos la forma de concebir la herencia.

Encontraron allí abuelas y nietas, abuelos y nietos, quienes vivieron casi un siglo retirados de la Suecia central y pujante, descubriendo vínculos que confrontaban con el pensamiento científico oficial, hasta ahora adormecido en los satisfactorios sillones de la genética humana clásica. Y a partir de esas investigaciones nos explican como comportamientos como el consumo de nicotina o alcohol, lo que comemos y respiramos, y otros factores que forman parte del estilo de vida de los padres, producirían cambios semipermanentes en la línea germinal. Sus conclusiones son la culminación de más de 20 años de trabajo. Imagino cuando por primera vez Pembrey se enfrentó a la magnitud de su descubrimiento.

Pembrey y Bygren se aventuraron a confrontar con la "pureza" en ciencias biológicas y con los paradigmas imperantes, y afirmaron que la vida de los padres, abuelos, e incluso bisabuelos puede llegar a afectar directamente la salud de una persona, a pesar de no haber experimentado estos últimos en forma directa una situación de tipo tóxica, nutricional, o psicológicamente traumática.

Bygren estaba investigando si una nutrición pobre en una generación precedente pudo haber tenido algún efecto en la salud de generaciones posteriores. Parecía que la hambruna sufrida en ese poblado sueco podía haber afectado a la gente casi 100 años después, incluso aunque las generaciones posteriores no hubieran padecido hambre.

El suministro de comida de los ancestros había afectado la longevidad o la tasa de mortalidad de sus nietos. Efectivamente.

Cuando Bygren se comunicó con Pembrey tenía la corazonada de que la incidencia de la diabetes pudiera ser un indicador de que la epigenética tenía algo que ver con lo antedicho. Pembrey pensaba que la impronta podía estar involucrada en la Diabetes, por lo que Bygren rastreó en los archivos de cada cementerio de Övercalix buscando muertes por diabetes y luego trató de recordar si había algo inusual en la dieta de los abuelos. Sin duda alguna había una fuerte asociación entre el suministro de alimentos del abuelo y la muerte por diabetes del nieto especificada en su certificado de defunción.

Naturalmente había habido algún efecto transgeneracional. Claros vínculos generacionales entre abuelos y nietos. La esperanza de vida de los nietos estaba siendo directamente afectada por la dieta de sus abuelos. Y entonces dieron con la llave de la primera evidencia de la herencia epigenética en humanos. Nada más ni nada menos que el mecanismo que transmite la información de la exposición al medio ambiente de una generación a otra.

Estudiaron el abastecimiento de alimentos de los abuelos durante cada año, desde el momento en que fueron concebidos hasta que cumplieron 20 años. Encontraron que solo hay ciertos períodos en el desarrollo de los ancestros donde se pueden disparar esas respuestas generacionales. Son los que bien pudieran llamarse "períodos sensibles de desarrollo".

Vieron esto en Överkalix: Cuando una hambruna era capaz de provocar efectos epigenéticos, era diferente para la abuela que para el abuelo. La abuela era más susceptible mientras aún estaba en el útero, mientras que al abuelo lo era justo antes de su pubertad. Y el momento de estos períodos delicados del ciclo vital nos revelaba que estaba relacionado con la formación de los óvulos y el esperma. Por lo tanto la información medio ambiental quedaba impresa en el óvulo y el espermatozoide en el momento de su formación. La respuesta transgeneracional está relacionada con la formación del esperma y los óvulos en los abuelos.

El diagrama final que ambos investigadores compartieron mostraba un vínculo significativo entre las dos generaciones con la dieta en una y con la esperanza de vida en la otra. Así, Pembrey y Bygren tuvieron la primera evidencia concluyente de que un efecto medioambiental había sido heredado por humanos. El impacto de la hambruna había sido captado por los genes en los gametos y la memoria celular del suceso había sido transmitida y afectada a los nietos de las siguientes generaciones. No podemos separar los genes del impacto medio ambiental, en todas sus dimensiones. Están muy entrelazados.

Dice Robert Sapolsky que incluso dos generaciones después de que una familia haya dejado atrás la pobreza, todavía hay "actitudes de ansiedad", una cierta inseguridad que está como base de todo y que produce que no se sientan seguros aún no coincidiendo con su confortable entorno presente.

Esto es porque fisiológicamente, la privación y el trauma del estrés al principio de la vida más los efectos epigenéticos transgeneracionales mencionados, dejarán un impacto para siempre.

Incluso cuando se consigue ser rico, en la mente y el cuerpo se sigue oyendo el eco de esa pobreza.

Existen estudios que demuestran que incluso en el estadio fetal, en el tercer trimestre de embarazo, si no llegan todos los nutrientes necesarios, el metabolismo del cuerpo estará afectado para el resto de la vida. Cuenta Robert que cuando se tiene 60 años, se puede ser Bill Gates y, sin embargo, el páncreas recuerda que el tercer trimestre del estadio fetal fue terrible. Y la voracidad y miedo a la pobreza pueden afectar lo que podría seruna vida relajada y sin sobresaltos ni ambiciones desmedidas. La madre transmite al feto las condiciones psicosocioambientales por ella vividas.

Michael Skinner (2021), en Washington, comprobó que la exposición de un solo animal a una toxina provocaba un amplio abanico de enfermedades en casi todos los individuos de las generaciones posteriores. Y como los efectos epigenéticos han sido observados en los humanos, eso puede también que tenga consecuencias para nosotros. De hecho, está comprobado. Lo que esto significa es que si vuestra abuela estuvo expuesta a algo cuando estaba embarazada podría provocarte a ti una enfermedad, incluso aunque tu no hubieras estado expuesto, y además, se la vas a trasmitir hasta a tus bisnietos. Es decir que la vida de nuestros ancestros tiene la capacidad de afectarnos directamente. La epigenética vincula nuestro pasado, presente y futuro.

Es ciencia y no ficción.

Hay muchas enfermedades muy comunes como la de Alzheimer y la diabetes que son difíciles de explicar genéticamente en la actualidad. Tal vez muchas de estas enfermedades comunes son de hecho causadas por cambios epigenéticos y no necesariamente genéticos. Está claro que estos conocimientos cambiarán para siempre la forma en que pensamos sobre nosotros mismos como personas en particular, y como especie en forma general.

Pembrey cuenta que cuando uno ve por primera vez una fotografía aérea de la tierra, y observa esa especie de delicada bola navegando por el universo, tal imagen causa un profundo efecto emocional respecto a la necesidad de salvar nuestro planeta.

Pienso esperanzadamente que las futuras generaciones, movidas por estas nociones, pensarán de forma más planetaria y no tan individualista. Una conciencia universal y de largo plazo. Porque de hecho han visto la foto de ese planeta que habitamos y llamamos Tierra, y es posible que se den cuenta de que vivimos la vida como una especie más, y somos guardianes de nuestro genoma. Nuestro tesoro ancestral contiene la información de quienes somos. Tal vez pensarnos de este modo nos haga menos irresponsables como personas respecto al cuidado del planeta para nuestras próximas generaciones.

Tal vez podamos volver a tener una relación más cercana a íntima con nuestra madre naturaleza, como la supieron tener los pueblos originarios de las distintas latitudes planetarias. Costumbres como adorar a la madre Tierra, honrar al padre Sol, y amar a nuestra poética "Diosa blanca" (Al decir de Robert Graves), la Luna.

Si aprendemos a cuidar de nuestro ambioma, mejoraremos los aspectos flexibles de nuestro epigenoma, y seremos guardianes responsables de nuestro ancestral genoma.

 

Un cambio en la forma de pensarnos y construirnos

Si los médicos y hombres de ciencia en general pensábamos que la herencia estaba solo en los genes, limitada a la codificación ligada a la secuencia del ADN, Pembrey y Bygren demostraron que la genética y la herencia son conceptos más complejos.

Patearon el tablero de la biología molecular adormecida. Porque ahora podemos afirmar que la secuencia del ADN es solo una pequeña parte del misterio de los genes y la herencia humana. Y ahora resulta que la parte del ADN alguna vez denominada "ADN basura" es parte del mundo epigenético que hoy se nos presenta como realidad científica de increíble magnitud ante nuestras narices.

Por ello rescato nuevamente las palabras de Gingeras, quien plantea esa costumbre humana de calificar como no relevante aquello que desconoce. Al punto de llamarlo basura. Si hay algo peligroso para el ser humano es la combinación de dos palabras: Ignorancia y soberbia.

Hasta hace un tiempo opinábamos que en ese santiamén de la fecundación cada uno de nosotros recogíamos un juego de cromosomas de nuestro papá y otro de nuestra mamá, recombinados en el proceso meiótico, y a partir de allí la particularidad única de cada persona.

Se suponía que estos genes localizados en los cromosomas estaban encerrados dentro de cada núcleo celular de cada célula de nuestro cuerpo, permaneciendo protegidos e indemnes a la forma en que vivimos en cada generación. Sin ser amenazados por nuestro estrés, ni sustancias tóxicas, ni alimentación particular. Como aislados herméticamente de nuestro devenir azaroso cotidiano. Sin consecuencias para las futuras generaciones.

Pero ahora sabemos que si un individuo se expone a una noxa en el ambioma que habita y se enferma a causa de ella, puede además afectar a las dos o tres generaciones siguientes.

 

Descubrir: Un desafío para curiosos

Pembrey trabajó sobre una paradoja alumbradora, a la cual tuvo que enfrentar por motivos derivados de la genética clínica cotidiana con la que lidiaba en su consultorio de Londres. Sabemos que es en la consulta clínica del día a día donde nuestros pacientes nos exigen esclarecer sus dudas y nos piden ser ejecutivos y claros. El lugar donde debemos resolver diagnósticos y proponer tratamientos.

Y fue precisamente a partir de ese marco que descubrió que las explicaciones acerca de lo que le faltaba en el rompecabezas epigenético residían en el curioso contrasentido de los síndromes de Angelman y de Prader-Willi, dos perturbaciones de distinto nivel de gravedad pero ocasionadas puntualmente por el mismo defecto genético.

Cuando Pembrey se ilustró acerca del modelo hereditario de estos padecimientos observó que lo que ciertamente interesaba era el origen del fragmento del cromosoma 15 que se había degenerado.

La situación se planteaba así: Si el fragmento en cuestión estaba en el cromosoma 15 que el niño había heredado del padre, entonces desarrollaba el síndrome de Prader- Willi, mientras que si el fragmento había sido heredado de la madre padecía el síndrome de Anglemans. Imaginemos la gran extrañeza para Pembrey al descubrir que el mismo fragmento de ADN que faltaba pudiera causar una enfermedad cuando provenía de la madre y otra enfermedad completamente distinta cuando procedía del padre. Entonces intuyó que los genes sabían de quién provenían. Tenían esa información etiquetada.

Cada cromosoma sabe de quien proviene, y para ello existe una etiqueta (impronta) colocada en el mismo cromosoma, relacionada con la formación del óvulo o esperma de la anterior generación. Y de acuerdo a estas diferentes procedencias trabajarán de formadesigual. Por ello, no obstante que la secuencia de ADN sea la equivalente, el heterogéneo juego de genes es encendido o apagado dependiendo de cuál de los padres proceda.

La Impronta Genética significa, en pocas palabras, que los genes conservan la memoria de donde proceden. Algo más, aparte del ADN, es transmitido a través de las generaciones. Una capa informativa oculta (epigenética) que actúa y es capaz de controlar directamente el funcionamiento de nuestros genes. Lo que significa que la herencia no se atiene solamente a los genes que se heredan, sino que debemos tener en cuenta si esos genes se transmiten silenciados, apagados o en marcha.

Este trabajo es hecho por otros genes no codificadores pero de una importancia equivalente a ellos.

Los anteriores genes provenientes del llamado ADN basura funcionan como si fueran interruptores de luz. Si enciendes el gen, la luz fulgura, el gen se torna dinámico, y hace que la célula ejecute alguna función determinada. Si está apagado, todo está a oscuras, está inactivo. El interruptor, según permanezca encendido o apagado, le da a la célula su identidad. La actividad de los genes es entonces controlada por un interruptor, y la unión de una simple sustancia química a estas partes interesadas en la herencia dicta si el gen se apaga o se enciende. Si se expresa o no.

Wolf Reik (Roemers et al., 1997) reveló que situando el embrión de un roedor en una placa lograba inducir a los genes a cambiar su forma de expresarse. Después de haber visto lo relativamente fácil que era cambiar los interruptores en el embrión de una rata, fue entonces que pensó que quizá ocurriera lo mismo en los embriones humanos.

Para la fecundación "in Vitro" también tienes al embrión por un breve espacio de tiempo en la platina. Sí. Y Wolf se preguntó, si como en el caso del embrión de la rata, por el mero hecho de que el embrión humano esté en una placa de laboratorio y sea manipulado, podría alterar sus interruptores epigenéticos. Supo entonces que el síndrome de Beckwith-Wiedemann era causado por un interruptor defectuoso.

Malas noticias para los médicos dedicados a tal especialidad. Tendrían que mejorar sus técnicas porque los resultados no eran muy alentadores. Trabajando con un grupo de bebes y niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann se percataron de la exagerada proporción de ellos que habían sido concebidos in Vitro. La fecundación "in Vitro" pudo apagar o encender genes aunque no podemos asegurar que puede causarlo por sí mismo. Hay un alto porcentaje de este síndrome epigenético en la población concebida in vitro.

Y aunque la enfermedad de Beckwith-Wiedemann es sumamente rara, el riesgo parece aumentar en 3 o 4 veces con el método in vitro. El simple hecho de sacar al embrión de su entorno natural (Ambioma intrauterino natural) puede desencadenar esta rara enfermedad. Deberemos revisar los procedimientos in Vitro de aquí en adelante. En las condiciones en que se hacen. Y llevar a cabo experimentos mejores y más precisos para ver cómo podemos evitar el accionar de esos interruptores epigenéticos.

¿Y cómo siguió Wolf? ¿Hasta dónde llegó?

Quedó demostrado que un simple cambio en el ambioma es suficiente para activar o desactivar un gen, pero hay más por decir. Todo el mundo pensaba hasta ese momento que cualquier gen alterado (mutado) no podía heredarse. Entonces él, rebelde ante las ortodoxias, cogió algunos ratones con interruptores genéticos alterados y los reprodujo.Antes creíamos esto: Seguro que mientras que el genoma alterado pasaba a las crías, cualquier cambio epigenético sería limpiado. Y no pasaría. Pero cuando Wolf observó el perfil genético de las crías quedó asombrado. No podía creerlo. Todo su anterior bagaje de presuposiciones sobre la genética clásica se derrumbó.

El interruptor epigenético que poseía una generación estaba también claramente presente en la segunda generación. Eso confirma que los genes no están enclaustrados en el núcleo bajo llave estricta y blindada. Cualquier cambio medio ambiental (Cambios del "ambioma") afectan a la forma de actuar de los genes, y eso se puede heredar a través de las generaciones.

Lo que experimentamos en nuestro presente no solo nos afecta a nosotros, sino a nuestros hijos y nietos.

La nueva medicina se basa en conocer los genes y proteínas que controlan el comportamiento de las células, en qué partes del cuerpo se usa cada uno de ellos, qué hacen y en qué magnitud y los cambios que padecen cuando se pasa de la salud a la enfermedad. Esto es en realidad anatomía, fisiología y patología, es decir, el estudio clásico en medicina pero en el que hemos bajado un nivel, de las células mismas pasamos a los componentes que las controlan. La idea es obtener estos componentes, producirlos en grandes cantidades y utilizarlos como terapéutica directa, o bien utilizar su actividad para diseñar una estrategia curativa. En definitiva, manipular la habilidad intrínseca de nuestro cuerpo en construirse a sí mismo para mantenerse vivo y autorepararse.

Vamos atravesando distintos universos. Del órgano a la célula; De la célula a la molécula; De aquí a lo atómico y subatómico y cuántico. "Lo que es arriba es abajo".

 

La multidimensionalidad de un ser complejo

Mucho se ha escrito sobre la incidencia del entorno y de los vínculos temprano durante los primeros años de vida, como factores propiciadores de un desarrollo psicofisiológico saludable o vulnerable, y como factores facilitadores de la expresión de predisposiciones genéticas o adquiridas.

Mucho también se ha investigado acerca de la resiliencia y la vulnerabilidad y su variabilidad subjetiva en tanto seres complejos nos construimos y somos.

Y aparecieron nuevas denominaciones para viejas intuiciones, como lo es el endofenotipo vulnerable CRH a los trastornos de ansiedad.

Hemos aprendido en estos últimos años que la hiperactivación crónica de determinados circuitos psiconeuroinmunoendócrinos (ya desde nuestra historia prenatal) genera una hipersensibilidad a reactivar esas respuestas ante futuros estímulos en las diferentes etapas de la vida adulta. De esta forma las experiencias prenatales, perinatales y postnatales de nuestros primeros 6 años de vida oficiarán como facilitadores de respuestas posteriores de nuestra vida adulta que la mayoría de las veces nos son difíciles de relacionar con tales marcas primitivas e indelebles, como lo describieran desde Henri Laborit a Eric Berne, pasando por Sigmound Freud.

Las experiencias tempranas nocivas crónicas generan una carga alostática por abuso de los sistemas de alostasis y un fenotipo vulnerable CRH con facilitación a la expresión de este gen e hipersensibilidad del eje Hipolálamo-Pituitario–Adrenal (HPA).

Resiliencia, vulnerabilidad, alostasis: un nuevo lenguaje para nuevos conocimientos. Y es solo un comienzo. Un paso. Y crece la complejidad cuando nos damos por enterados que en todo esto participa la activación o silenciamiento de nuestros genes.

Eric Kandel (2021) explica cómo las alteraciones inducidas en la expresión génica por el aprendizaje dan lugar a cambios en los patrones de las conexiones neuronales. A esta clase de modulación se la denominó regulación epigenética.

En definitiva, los avances en la genómica, la proteómica, y la neuropsicofarmacología nos han permitido entender de qué forma los genes dialogan con las sinapsis y esto va modificando el cerebro de forma tal que nuestro sistema nervioso se va modelando en relación al ambiente.

El genoma es la secuencia completa del ADN de un organismo y el ADN es el material primario de nuestros genes, nuestra base de datos primigenia. La información genética es entonces la contenida en la secuencia del ADN.

Primero se creía que los seres humanos teníamos algo más de 120.000 genes codificantes. Luego algo de 80.000. Y hoy sabemos que tenemos solo alrededor de

30.000 de ellos. Una tremenda herida narcisista, digamos.

Esta información del ADN se replica en el núcleo de casi todas las células del cuerpo, pero no todos los genes están activados en todas las células. Algunos están apagados, otros encendidos. Y aquí la epigenética tallará hondamente. Podemos aplicar al encendido y apagado de genes a través de interruptores la analogía de una bombilla de luz. Está allí, a disposición, pero solo se encenderá o apagará si un mecanismo activador lo permite. Estos 30.000 genes pueden estar encendidos o apagados. Y a lo largo de nuestras vidas, prenderse o quedar a oscuras.

Un gen es la unidad básica del ADN. Un segmento de ADN capaz de "fabricar" una proteína (sustancia orgánica que sirve tanto para funciones como para formar estructuras), o ser sólo transcripto a ARN. El ADN transcripto a un molde de ARN se utiliza para generar la secuencia de aminoácidos que forman la proteína ya fuera del núcleo celular. Es decir, a través del ARN el ADN llevará sus órdenes al citoplasma, la fábrica de la célula. Como un jefe que no sale de su oficina y, para hacer cumplir órdenes de estructura o función a sus subordinados del hall central, manda a un cadete con información fidedigna.

Las secuencias completas del genoma humano están disponibles ya, pero aún son muy costosas para nuestro mercado. Obtenerlo para sí resulta por ahora algo propio de un excéntrico.

El núcleo celular es el compartimiento típico de las células eucariotas (los humanos lo somos) que contiene el genoma, y las proteínas asociadas que lo ayudan a empaquetarse y mantenerse estable. Las proteínas llamadas histonas son las más conocidas. Estos en conjunto conforman la cromatina. Hasta hace no mucho tiempo lo creíamos una caja negra y con candados. Inaccesible desde el ambiente. Virginal.

Pero ahora sabemos que ciertos químicos, al trasponer la membrana nuclear, tienen la facultad de producir cambios cromatínicos que hasta hace poco nos parecían imposibles. Y esto incluye las comarcas nucleares de nuestras neuronas. Podremos vincular la palabra terapéutica con la neuroplasticidad, esta última con los cambios cromatínicos, yde allí viajaremos hacia la memoria y el aprendizaje de nuevos estilos de vida. Y ese cambio en el ambioma, otra vez, y de forma circular, nos pondrá en las vías del cambio permanente. Espiritual y biológico. Sí es como una psicoterapia integrativa adecuadamente instrumentada produce efectos neuroplásticoa y PNIEplásticos de largo plazo.

Los médicos creíamos, hasta ahora, que los padres, abuelos y hasta bisabuelos, meramente "pasaban" los genes a la generación siguiente. Que las experiencias que habían acopiado en sus vidas no se heredaban, y entonces presumíamos inexactamente que se inutilizaban perpetuamente. Porque nos fiábamos de que los genes se transmitían inalterables de generación en generación. Sin modificaciones. Sin tocar ese núcleo inmaculado.

Pero el aire que respiraron estos abuelos, el agua que bebieron o el ambiente en el que vivieron afectaron también a sus descendientes, incluso décadas después; de manera que los factores externos también pueden influir en el complejo entramado de interruptores que hace falta conectar y desconectar para dar lugar, por ejemplo, a un cáncer.

No se trata, por tanto, únicamente de qué genes heredamos de nuestros padres, sino de si están "encendidos" o "apagados".

A través de los conceptos sobre epigenética y sus derivaciones lógicas asumimos de modo natural que aquello que nos constituye biopsicosocialmente es en parte aquello que nos fue legado por nuestros ancestros más recientes. Incluidos nuestros bisabuelos. Y que aquello que nosotros vivimos hoy, y hasta ahora hemos experimentado en nuestras vidas multidimensionales, será una herencia inapelable para nuestros hijos, nietos y bisnietos.

La experiencia psiconeuroinmunoendocrina de una generación puede trasladarse, sin lugar a dudas, a las siguientes. Es un dato que todo partícipe del cuidado de la salud tiene que llevar a la máxima potencia de su significado transdisciplinario. Porque al intervenir sobre el ambioma y utilizando los recursos tecnológicos adecuados para actuar sobre el epigenoma y el genoma, podremos mejorar como nunca lo habíamos logrado la calidad de vida de cada persona y sus descendientes.

La trama epigenética que conecta a las generaciones del pasado con las del futuro tiene una contundencia científicamente verificable como tal vez nunca pudimos siquiera fantasear. Y estamos entonces a las puertas de conocimientos que nos cambiarán para siempre. Un vuelco revolucionario de nuestros conocimientos acerca de la herencia.

 

Epigenética prenatal y estrés Materno

Hasta hace unas pocas décadas, la psicología evolutiva ponía su foco de atención en el niño en desarrollo. Pero el desarrollo es un proceso que incluye todo el período vital de un ser humano, incluso nuestra "prehistórica travesía de las cuarenta semanas que permanecemos en el vientre materno", lo prenatal. Un neonato tiene un pasado de nueve meses que traza un primer modelaje de programación de sus células.

Dice con certeza la Dra. Carolina Remedi (2021), psiquiatra infanto-juvenil de la ciudad de Córdoba (Argentina), que hay sobradas razones para pensar que las emociones maternas pueden afectar al feto. Si bien no existen conexiones directas entre el cableado neural de la madre y del feto, sí se inicia una cascada de reacciones. Sí se concatenan un sistema de señales (circulatorias, hormonales y de origen inmunológico) que modifican directamente el ambiente uterino, ese mar profundo que es el líquido amniótico, fuente de nutrientes a la vez que muro protector, puente tendido entre la madre y el hijo.

Así, las respuestas de la madre a los estresores se traducen en modificaciones cardiometabólicas y neuroendocrinas, como hipoxia, hipoflujo, falta de nutrientes, incremento de sustancias tóxicas e hipercortisolismo, con la consecuente desregulación en el sistema de alerta.

Concluimos que el epicentro de ciertos desórdenes afectivos está dado por las alteraciones del eje HPA como mecanismo fisiopatológico a partir del cual el estrés materno afecta el desarrollo emocional, cognitivo y temperamental, aun en la madurez de la persona.

Se infiere que el eje HPA podría ser "programado durante el período fetal", por el pasaje del cortisol materno a través de la barrera placentaria incidiendo en el desarrollo hipocampal y amigdalino del feto.

 

Los mecanismos epigenéticos en su Intimidad

¿Cuáles son los mecanismos epigenéticos más conocidos?

La metilación de la citosina del ADN tiene un importante papel en la regulación de la expresión del gen.

La impronta genómica, es otro mecanismo epigenético revelado. Se refiere a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. El imprinting, en el marco epigenético, se refiere a la forma de manifestarse que tienen los genes "imprintados", ligados a su origen parental. Como diciendo "Yo soy de papá" o "Yo soy de mamá". Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. Por eso una misma falla genética y en un mismo cromosoma puede manifestarse a través de síndromes diferentes, según ese fragmento provenga de uno u otro progenitor. Parece ser que existe un mecanismo celular que de algún modo "marca" o deja una impronta (etiqueta, si lo prefieren) sobre todos los genes "imprintables" de acuerdo con el sexo del individuo. Esto quiere decir que todos los genes imprintables, y de cada gen sus alelos, tendrán un imprinting paterno si provienen de un hombre. De igual modo sucederá con aquellos genes provenientes de una mujer, el imprinting será materno.

La modificación de las histonas: incluyendo su acetilación, metilación y fosforilación.

Y la "Silenciación Genética" a través del ARN de interferencia. El Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2006 del Instituto Karolinska de Estocolmo se le otorgó a Andrew Z. Fire (2021) y Craig C. Mello (2021) por sus trabajos en el campo de la "silenciación" genética, por su importancia para abrir la puerta a nuevas terapias en el futuro. Ambos descubrieron un mecanismo fundamental para controlar el flujo de la información genética.

 

Conozca el interior

En el interior de los cromosomas se encuentran 3 componentes:

  1. Los genes codificadores de proteínas son los que conocemos como los únicos depósitos de la herencia.

  2. Los genes no codificadores cumplen una función destacada, pues al par que las histonas, las señales químicas unidas al ADN forman la cromatina. Estos genes resultan importantes para la herencia y el desarrollo de las enfermedades y dan lugar a ARN activos; y pueden alterar el comportamiento de los genes codificadores.

  3. La capa epigenética de la información: resulta crucial para el desarrollo, el crecimiento, el envejecimiento y el cáncer. No altera la secuencia de ADN (Como vengo insistiendo), pero ciertamente puede afectar la salud.

Sin dudas son las "epimutaciones" las que dan origen a enfermedades como

la esquizofrenia, y las variaciones epigenéticas explican las discordancias entre gemelos idénticos que comparten las secuencias de ADN idénticas.

Desde el paradigma epigenético, el genotipo es un marco de referencia dentro del cual se pueden expresar muchísimos fenotipos posibles, y el desarrollo de estos fenotipos es epigénico. El desarrollo epigenético, entonces, implica un enriquecimiento de la información genética, y tal enriquecimiento ocurre desde afuera, desde el ambiente (ambioma), y esto es válido tanto para la salud como en las situaciones patológicas.

Y si lo genético influye sobre la conducta y la conducta sobre lo genético, la causalidad es un fenómeno circular, como lo he señalado y graficado en tantas ocasiones.

Los transposones son genes muy particulares. También llamados genes saltarines. Que tienen la propiedad de auto clonarse; Insertarse en regiones distantes del genoma; Y constituyen el 45% de la secuencia del genoma. Su función es algunas veces la de superactivar genes y otras veces la de desactivarlos. En el SNC los cambios epigenéticos son dinámicos. Procesos como la formación de la memoria a largo plazo requieren de la participación de señales epigenéticas en la cromatina, que es una región "estable" desde el punto de vista químico, en la cual se pueden codificar cambios persistentes. Y en definitiva en esta cuestión de la diferenciación celular y plasticidad, la existencia del mecanismo denominado "silenciamiento génico" es fundamental. Este mecanismo está terciado por proteínas que "alistan" otras proteínas competentes para forjar transformaciones epigenéticas, lo que representa que, a pesar de ostentar la idéntica "base de datos", algunos genes van a estar activos y otros inactivos (o "silenciados") en un determinado tipo celular, mientras que otros genes estarán activos o inactivos en otros tipos celulares. Así, células genotípicamente idénticas pueden ser fenotípicamente diferentes. La modificación epigenética se basa en cambios del "código de histonas". De la cromatina. Y dicho código define un estado que determina que un gen esté "activado" o "silenciado". Entonces, sumado al llamado "código genético", existiría otro código que, independientemente de la secuencia del gen, determinaría la apertura o cierre de la cromatina para exponer o no una determinada región del ADN. Y a diferencia del código genético, dependería del tipo y número de modificaciones químicas realizadas sobre el ADN y/o las histonas. Un código epigenético. Como intuyeron brillantemente Pembrey y Bygren. La acetilación de las histonas tiene como resultado la apertura de la cromatina, proporcionando la transcripción del ADN. En cambio la metilación forja el silenciamiento de una fijada región del genoma. Por ejemplo, un determinado aminoácido puede ser acetilado en la región de la cromatina que debe estar activa, pero puede ser metilado en regiones del genoma que deben ser silenciadas.

Las señales ambientales y cambios en el entorno son capaces de modificar el patrón de metilación del ADN, afectando de esta forma la producción de las correspondientes proteínas. Es decir, el ambioma nos cambia. Se ponen en expedición caminos que sueltan procesos bioquímicos celulares, los cuales acarrean reformas en la cromatina, la abren y aumentan de este modo la accesibilidad del DNA a los agentes desmetilantes y acetilantes, para volver a permitir la expresión de estos genes o la cierran, impidiendo la transcripción. Entonces, para ir acordando conocimientos, pensemos juntos en que el destino de una célula está establecido no únicamente por la sucesión definida de nucleótidos en los genes codificados en el ADN, sino además por la manera en que el material genético y sus proteínas coligadas (ADN+histonas = cromatina) están reformados químicamente. Por otro lado, pensemos la ventaja de estos cambios epigenéticos que se producen en la cromatina. Dicen por ejemplo Zieher y Guelman: "...Una gran capacidad para acumular información, ya que este tipo de cambios no dependen de un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN (es decir, no se debe generar una mutación, que podría ser deletérea), sino del grado en que la cromatina "expone" al ADN para que se transcriban diferencialmente determinados genes y que otros permanezcan silenciados".

Los médicos y psicólogos integradores trabajamos sobre el ambioma. Multidimencionalmente. Y la modificación de los componentes epigenéticos (cromatínicos), que pueden ser perturbados por cambios en este ambioma, causan cambios que consiguen ser heredados por la descendencia en la expresión de distintos genes (como el del receptor de glucocorticoides). Y esto es muy importante de destacar, en especial para los profesionales dedicados a la salud mental, ya que la mayor parte de las enfermedades mentales mayores son poligénicas, y las influencias son múltiples.

Y la interacción de lo genético disposicional y su inhibición o activación ambiental tendrá que ver con la expresión clínica de estas enfermedades. Esto es la base de la regulación epigenética. Capaz de controlar procesos tan complejos como es el caso de la conducta maternante.

 

Estrés y envejecimiento celular

En la intimidad de los delicados mecanismos genéticos que rigen la división y la multiplicación celular, los científicos han encontrado pruebas fehacientes de que el estrés empuja al envejecimiento prematuro.

El hallazgo de investigadores del Laboratorio de Neuroendocrinología de la Universidad de California demuestra que una acumulación de situaciones estresantes es capaz de agregar muchos años más al ADN de una persona que los de su edad cronológica real.

Los científicos encontraron que las células de la sangre de mujeres que habían pasado la mayor parte de sus vidas cuidando de un hijo discapacitado tenían, genéticamente hablando, una década más de edad que las mismas células de aquellas madres que llevaban menos tiempo en la misma difícil tarea.

El estudio, que aparece en las actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, sugiere también que la percepción de estar estresado puede agregar años genéticos a la edad biológica de una persona. La enzima implicada, con todo su ensamblaje epigenético incluido, sería la telomerasa, una enzima relacionada con el envejecimiento celular por su acción erosiva sobre los telómeros cormosómicos relacionados con el reloj biológico de la especie.

 

Entrelazamiento Mente/Cuerpo

"En cuanto a la relación entre mente, cuerpo y cerebro, un organismo interactúa con el entorno como un conjunto (ni solo por el cuerpo, ni solo por el cerebro), y las operaciones fisiológicas que llamamos "mente" no emanan solo del cerebro, sino del conjunto estructural y funcional."
(Antonio Damasio)

Tanto nuestros pacientes como quienes oficiamos de médicos y psicoterapeutas integrativos podremos vincular la palabra terapéutica con la psiconeuroinmunoerndócrino-plasticidad, esta última con los cambios epigenéticos subyacentes, y de allí viajaremos hacia la memoria y el aprendizaje de nuevos estilos de vida.

Y ese cambio en el ambioma, de forma circular, nos pondrá en las vías del cambio permanente. Espiritual y biológico.

Siguiendo a Kandel: Todos los procesos mentales, aún los procesos psicológicos más complejos, derivan de operaciones del cerebro.

Si los genes y los productos de sus proteínas son determinantes importantes del patrón de interconexiones entre las neuronas y en los detalles de su funcionamiento.

Si los genes alterados no explican, por sí mismos, toda la varianza de una enfermedad mental grave dada. Si las alteraciones inducidas en la expresión génica por el aprendizaje dan lugar a cambios en los patrones de las conexiones neuronales.

Esto quiere decir que en la medida en que las psicoterapias son efectivas y producen cambios de largo plazo en la conducta, se presupone que lo hacen a través del aprendizaje, produciendo cambios en la expresión génica que altera la fuerza de las conexiones sinápticas y cambios estructurales que alteran el patrón anatómico de interconexiones entre las células nerviosas del cerebro.

Es un dato que todo médico y psicoterapeuta integrativo tiene que llevar a la máxima potencia de su significado transdisciplinario. Porque al intervenir sobre el ambioma y utilizando los recursos tecnológicos adecuados para actuar sobre el epigenoma y el genoma, podremos mejorar como nunca lo habíamos logrado la calidad de vida de cada persona y sus descendientes.

 

Sobre La Biología De Las Creencias

Los cognitivistas introdujeron una variable fundamental a las interpretaciones clásicas del concepto estrés, y es que la misma no depende del estresor sino de cómo se administra la evaluación cognitiva del mismo.

Por lo tanto, podemos afirmar que las conductas complejas están determinadas por el interjuego caótico de genoma – ambiente – experiencias históricas.

Bruce Lipton (2021) es un biólogo celular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford que ha investigado sobre las membranas de las células y su relación íntima con la epigenética. Reveló que el medio ambiente opera a través de la membrana celular, controlando el comportamiento y la fisiología de la célula, apagando y encendiendo los genes. Hoy sabemos que el 95% de las personas nacemos con genes perfectamente normales y hasta el momento solamente se ha podido determinar que solo el 2% de las enfermedades son causadas directamente por genes defectuosos.

Así, el ADN no controla la biología del ser rígidamente como pensábamos, ni el núcleo es el cerebro de la célula, como creíamos. El "verdadero cerebro" de la célula está en su membrana, que convierte las señales ambientales en comportamientos que permiten nuestra supervivencia. La funda de proteínas que los cubre es la responsable del encendido o apagado de los genes.

Esta funda proteica que cubre el gen depende más de las señales del medio ambiente que se dan afuera y adentro de la membrana celular que de la información genética en sí misma.

Las patologías más comunes como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer no son el resultado de un solo gen, sino de la interacción entre múltiples genes. Y sobre todo de estos con el entorno.

Mientras que la biología celular tradicional se ocupaba de las moléculas físicas que controlan la biología, Lipton se enfocó en los patrones químicos y electromagnéticos a través de los cuales la energía en la forma de nuestros pensamientos y creencias puede afectar nuestra biología, incluyendo el genoma humano.

Existen proteínas que están a ambos lados de la membrana celular.

Las proteínas de la superficie externa de las células son receptivas a las fuerzas externas, incluso a los cambios bioquímicos en el cuerpo, producto de los diferentes tipos de pensamientos y emociones.

Estos receptores externos afectan a su vez a las proteínas internas de la célula, alterando su estructura molecular. Los dos tipos de receptores funcionan como un enrejado que se puede contraer y expandir. El grado de expansión determina el tamaño y la forma de las moléculas, llamadas proteínas emisoras, que pueden pasar a través de dicho enrejado.

Las proteínas juntas, el complejo receptor–emisor por sí mismo, actúan como un interruptor molecular, aceptando las señales del ambiente celular que "desenvuelven" el ADN, desactivando la "funda" de proteínas que lo cubre.

Las células enucleadas aún presentan cierto control "inteligente" de sus procesos.

El ADN no controla la biología del ser rígidamente como pensábamos, ni el núcleo es el cerebro de la célula, como creíamos.

Se ha descubierto que el "verdadero cerebro" de la célula está en su membrana, quien convierte las señales ambientales en comportamientos que permiten nuestra supervivencia. Proteínas receptoras y efectoras mediante. No Somos Víctimas De Nuestros GenesEste concepto erróneo nos hace irresponsables, no nos permite asumir adecuadamente el cuidado de nuestra salud de una forma adulta e integral. ¿Por qué? Porque si dependemos tiránicamente de nuestros genes, nos victimizamos y buscamos culpables en nuestros padres o nuestros abuelos... entonces siempre ponemos las cosas en lo externo pasado y no en asumirnos HOY como personas que podemos modificarnos, reescribir nuestro genoma, crecer, y superarnos.

 

El PTSD Transgeneracional

La experiencia psiconeuroinmunoendócrina de una generación puede trasladarse sin lugar a dudas a las siguientes.

En Estados Unidos De América, la psicóloga Rachel Yehuda (2002) ha estudiado como responde la gente ante el estrés ante episodios tremendamente traumáticos como los desastres naturales, ataques terroristas, o genocidios como el llevado a cabo por los nazis en la Alemania hitleriana.

Rachel Yehuda es Profesora de psiquiatría en el Mount Sinai School of Medicine, siendo además directora del Traumatic Stress Studies Division del Mount Sinai School of Medicine y Bronx Veterans Affairs Medical Center, en los Estados Unidos.

Los efectos transgeneracionales del estrés acudieron a su mente cuando abrió una clínica especializada en estrés postraumático, con foco en los supervivientes del holocausto. Seguramente sus raíces judías y su vocación por el estudio del PTSD conformaron una gestalt que la condujeron por estas interesantes preguntas.

Tratando de stress a los propios supervivientes del holocausto se sorprendió de que muchos de sus hijos también sufrieran los efectos del estrés. Como si ellos también hubieran formado parte de tal nefasto paisaje humano.

Rachel contó: "Cinco hijos de los supervivientes del holocausto nos pidieron ayuda. Lo que esos chicos dijeron es que ellos también eran víctimas del holocausto, que indirectamente les había afectado."

Rachel creyó en principio que el estrés en los hijos había sido motivado por los padres al contarles repetidamente sus historias tan traumáticas de lo vivido a manos de los nazis.

Sus estudios la convencieron totalmente de que después de años y años de estar rodeados por los síntomas de los padres, mientras estos niños crecían, esas experiencias traumáticas produjeron el resultado de los efectos que ahora en su clínica estaba observando. Pero esto era solo una punta de la verdad.

Al mismo tiempo, en Edimburgo, Jonathan Seckl (2021), profesor de medicina molecular en el Endocrinology Unit Centre For Cardiovascular Science del Queen's Medical Research Institute, estaba interesado en la exposición al estrés de mujeres embarazadas y se preguntaba si los efectos del estrés podían ser transmitidos a sus hijos. Entonces Jonathan comenzó con algunos experimentos en ratas preñadas para ver si al exponerlas a hormonas del estrés había algún efecto en sus crías.

Al igual que Wolf Reik, de cuyos trabajos científicos ya les he comentado, encontró que la siguiente generación durante el resto de la vida útil tenía alterada su respuesta ante el estrés y mostraba comportamientos de ansiedad.

Para comprobar si eso afectaba a los mismos genes decidieron criarlas y ver si los efectos del estrés podrían encontrarse en generaciones nunca expuestas a la hormona del estrés. Y sus hijos e hijas también tenían la propensión a respuestas anormales ante el estrés. Es decir, la vulnerabilidad había sido transmitida por mecanismos epigenéticos.

Para Jonathan Seckl la explicación era que los sucesos estresantes ponían en marcha un interruptor en el gen que luego era heredado. Y si bien su trabajo podía haber concluido allí, los acontecimientos mundiales del 11-S irrumpieron de golpe en su y nuestras vidas.

Cuando el 11 de septiembre los aviones de los terroristas se estrellaron contra las torres gemelas de New York y estas se derrumbaron, tanto Rachel Yehuda como Jonathan Seckl fueron tristemente conscientes del impacto y potencia que esto alcanzaría, incluso afectando a generaciones que aún no habían nacido.Ambos se unieron para hacer un estudio de mujeres que estaban embarazadas en aquel momento, y que habían formado directamente parte de la tragedia o bien circundaban casualmente la zona, hoy llamada cero.

El tema era estudiar los efectos que el 11 de septiembre causaría en los niños que nacieran de padres que desarrollaron un trastorno de estrés postraumático como respuesta a los acontecimientos de aquel día, y particularmente aquellos que habían estado expuestos en el útero.

Al exponerse a un suceso estresante la persona produce cortisol, la hormona que ayuda a regular la respuesta del cuerpo ante el estrés. Si los niveles de cortisol son muy bajos se le hace difícil hacer frente al estrés y es propensa al trastorno de estrés postraumático. Esto se comprueba en el laboratorio de análisis clínicos con un simple estudio de cortisol.

De alrededor de 200 mujeres (varias de ellas habían estado en las Torres Gemelas), la mitad desarrollaron trastorno de estrés postraumático. Y al examinarlas, descubrieron que tenían una cantidad anormal de cortisol en la saliva. Pero el descubrimiento más llamativo fue que también tal alteración del cortisol la tenían sus bebés. Comprobaron que se pueden transmitir esos efectos traumáticos, químicamente, a los hijos.

El argumento de Yehuda para explicar lo epigenético en los supervivientes del holocausto había sido que sus hijos tenían las hormonas del estrés anormales porque habían sido estresados al escuchar infatigablemente las historias de sus progenitores acerca de sus pavorosas experiencias del holocausto.

Pero este no es el caso de los supervivientes del 11 de septiembre, ya que esos niños solo tenían 1 año de edad cuando el ataque terrorista ocurrió.

Y dieron cuenta, en relación al 11-S, que no solo los niños tienen unos niveles anormalmente bajos de cortisol, sino que son diferentes dependiendo de lo avanzado del embarazo de sus madres en el momento exacto llamado 11-S.

Los efectos más importantes solo se vieron en aquellas madres con estrés postraumático que estaban en los últimos tres meses de su embarazo.

En cambio, en las madres con el mismo nivel de estrés pero que estaban embarazadas de entre 4 y 6 meses, el efecto en el cortisol de su bebé fue mínimo.

Por ello no sólo se trata de genética. Hay algo que es transmitido en el último tramo del embarazo. Los síntomas de la madre tienen cierto efecto en el desarrollo del sistema de cortisol de su descendencia.

Si se encuentran los mismos efectos de estrés en los hijos de los niños del 11-S, rastros tras los cuales caminan Johnatan y Rachel, entonces estará claro que la memoria genética de un suceso estresante puedo transmitirse de una generación a la otra. Y que la epigenética puede ser la responsable de que un suceso altere la respuesta al estrés en los niños.

Ahora bien. La investigación nos indica que esto persiste en la siguiente generación. Y más. ¿Entonces estamos hablando de estrés transgeneracional?

La población del 11 será muy importante para poder seguir lo que es un único y específico suceso y lo producido transgeneracionalmente.

El trabajo de Yehuda y Seckl ofrece una evidencia tentadora que prueba los efectos de la herencia epigenética en humanos. Pero necesitan informes que abarquen más de una generación.

 

Epílogo transitorio y pleno de incertidumbre creadora

Es posible modular los cambios epigenéticos mediante el cambio en nuestros estilos de vida y las drogas provenientes de la nueva tecnología farmacológica. Manel Esteller ya ha desarrollado en España varios fármacos de acción epigenética, con todo éxito, en relación al tratamiento de diferentes tipos de neoplasias. Y Carlos Soria, en Argentina, ha liderado un proyecto ejemplar para nuestra región en cuanto a los posibles efectos epigenéticos del Alprazolam en relación al endofenotipo vulnerable CRH a los trastornos de ansiedad. Su modulación es bien fundamentada.

Nuestro epigenoma es más fácilmente moldeable por nuestros hábitos que nuestro genoma en sí. Entonces, si los conocimientos y la tecnología médica avanzan en el sentido lógico y sin frenos interesados, la epigenética se usará cada vez más como "objetivo" terapéutico. Como el blanco al que hay que acertar con la mejor de nuestras flechas.

La industria farmacéutica, los médicos, y las personas todas, tendremos que atravesar la incómoda incertidumbre de un nuevo cambio paradigmático respecto a los conceptos sobre la salud y la enfermedad.

 

Referencias

Bygren, L.O, Kaati, G, Edvinsson, S. (2001). Longevity determined by ancestors' overnutrition during their slow growth period. Acta Biotheoret, 49:53-9.

Celnikier, F. (2007). Construcción Cuerpo-Mente. Raíces de la Terapia Integrativa. Buenos Aires: Editorial Salerno.

Mello, C. (2021) Recuperado en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/mello/biographical/

Fire, A. Z. (2021) Recuperado en: www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/fire/facts/>

Kandel, E. R. (2021). Recuperado en: www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/kandel/facts/

Lipton; B. (2021). Recuperado en: https://www.brucelipton.com/about/

Pembrey, M., Bygren, L.O., Kaati, G.P., Edvinsson, S., Northstone, K., Sjostrom, M., Golidng, J., ALSPAC Study Team. (2005). Sex-specific, sperm-mediated transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet; 14:159-66.

Remedi, C. (2021) Recuperado en: https://www.gador.com.ar/wp-content/uploads/2015/04/alplax_0310.pdf

Roemer, I., Reik. W., Dean, W., Klose, J. (1997). Epigenetic inheritance in the mouse. Curr Biol, 7:277-80.

Seckl, J. (2021) Recuperado en: https://www.research.ed.ac.uk/en/persons/jonathan-seckl

Skinner, M. (2021). Recuperado en: https://sbs.wsu.edu/michael-skinner/

Turner, B. (2021). Recuperado en: https://www.birmingham.ac.uk › staff

Waddington, C.H. (1940). The genetic control of wing development in Drosophila. Genet, 39:75-139.

Waddington, C.H. (1941). Evolution of developmental systems. Nature, 147:108- 110.

Waddington, C.H. (1946). How animals develop. London: George Allen & Unwin Ltd. 1946.

Waddington, C.H. (1966). Principles of development and differentiation. New York: Macmillan Company.

Waddington, C.H. (1966). New patterns in genetics and development. New York: Columbia University Press.

Walter, J. (2021) http://www.deutsches-epigenom-programm.de/project/groups/uds-walter

Wilson, E. O. (1999). Consilience: la unidad del conocimiento. Galaxia Gutenberg, S.L.

Yehuda, R. (2002) .Treating Trauma Survivors With PTSD. Virginia: American Psychiatric Publishing Inc.

 

 
6ta Edición - Junio 2021
 
 
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