ISSN 2618-5628
 
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Neurocognición  
Funciones ejecutivas, Melancolía, Trastorno depresivo mayor  
     

 
Funciones ejecutivas en pacientes cursando depresiones unipolares melancólicas y no-melancólicas
 
Valerio, Marina P.
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)
Hospital de Emergencias Psiquiátricas Torcuato de Alvear
 
Martino, Diego J.
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)
Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional
 

 

Introducción

Déficits cognitivos en el Trastorno Depresivo Mayor. El rol de las funciones ejecutivas

La presencia de alteraciones en el funcionamiento cognitivo en el trastorno depresivo mayor (TDM) es un hecho consistentemente documentado, con distintos metaanálisis que compararon el rendimiento en pruebas neuropsicológicas de pacientes cursando un episodio depresivo mayor (EDM) con el de controles sanos, reportando peor desempeño en los primeros. Mientras que algunos de estos metaanálisis señalan un peor funcionamiento en los pacientes en todos los dominios evaluados (típicamente: velocidad de procesamiento, atención, memoria episódica y funciones ejecutivas) (Rock et al., 2014; Stefanopoulou et al., 2009), otros hallaron déficits más selectivos, que tienden a involucrar a las funciones ejecutivas. Por ejemplo, Lee et al. (2012) reportaron en pacientes cursando un primer EDM peor funcionamiento en medidas de velocidad psicomotora, atención y funciones ejecutivas, sin observar diferencias en pruebas de memoria verbal. En 1997 Veiel reportó ausencia de diferencias entre pacientes y controles en medidas de atención/concentración, con diferencias grandes en medidas de flexibilidad cognitiva/control. Snyder (2013) evaluó en forma específica distintos componentes de las funciones ejecutivas encontrando un peor rendimiento en los pacientes cursando un EDM en comparación a los controles sanos, en todos los componentes evaluados: alternancia entre tareas, control inhibitorio, memoria de trabajo, planificación, y fluencia verbal, los cuales no pudieron ser explicados por medidas de velocidad psicomotora.

A la actualidad se ha ido acumulando evidencia que relaciona alteraciones en circuitos prefronto-subcorticales y límbicos, con los síntomas cognitivos y anímicos propios del TDM (Nuño et al., 2021; Rogers et al., 2004a). No obstante, si bien pueden observarse avances en el conocimiento de la fisiopatogenia del TDM, desde las hipótesis monoaminérgicas iniciales a modelos más actuales que proponen alteraciones en circuitos y redes neuronales, no existe al día de hoy un consenso firme sobre la biología del TDM (Spellman & Liston, 2020). Esto podría ser explicado, en gran medida, por la alta heterogeneidad del constructo de TDM del DSM (Minkwitz & Himmerich, 2011; Ormel et al., 2019; Spellman & Liston, 2020). De hecho, recientemente, uno de los mayores estudios sobre la arquitectura genética del TDM, el cual incluyó 135438 casos y 344901 controles, concluyó que "la depresión mayor no es una entidad discreta a ningún nivel de análisis" (Wray et al., 2018). En este contexto, distintos autores señalan la necesidad de focalizar en la identificación de subtipos biológicamente más homogéneos como el punto de partida para una posterior comprensión de los mecanismos etiológicos y/o fisiopatológicos subyacentes a los diferentes cuadros psiquiátricos (Beijers et al., 2019; Kapur et al., 2012).

Funciones Ejecutivas en el TDM de Tipo Melancólico y No-Melancólico

A lo largo del tiempo, la melancolía (o términos relacionados como depresión endógena, psicótica, vital, tipo A, endogenomórfica, los cuales serán utilizados en forma indistinta a lo largo de esta revisión) se ha utilizado con diversos significados para referirse a un tipo de depresión: con un conjunto de signos y síntomas prototípicos o sobrerrepresentados; con un sustrato principalmente biológico en lugar de psicosocial; con una respuesta superior a los tratamientos somáticos (p. ej., antidepresivos o terapia electroconvulsiva) que a la psicoterapia (Parker & Hadzi-Pavlovic, 1996; Zimmerman et al., 1986). Asimismo, la melancolía se ha posicionado de forma variable como un tipo más grave de depresión, como parte del modelo unitario, o como un tipo categorial, como parte de un modelo binario (Eysenck, 1970; Parker, 2013).

Con respecto a la presencia de alteraciones neurocognitivas, los estudios más actuales que midieron el funcionamiento neurocognitivo de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas tienden a mostrar peores rendimientos en los primeros. No obstante, existen importantes inconsistencias en relación con cuáles son los dominios o pruebas cognitivas en las que pueden evidenciarse tales diferencias. Por ejemplo, en pruebas que evalúan el componente de flexibilidad cognitiva, mientras que algunos estudios reportaron un peor desempeño en los pacientes melancólicos (Day et al., 2015; Michopoulos et al., 2008; Withall et al., 2010), otros no hallaron diferencias entre estos grupos (Austin et al., 1992, 1999; Exner et al., 2009; Lin et al., 2014). En pruebas que evalúan control inhibitorio, se ha reportado mejor rendimiento en pacientes cursando depresiones no-melancólicas (Day et al., 2015; Quinn et al., 2012a; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010), ausencia de diferencias entre grupos (Austin et al., 1999), o inclusive mejor desempeño en los pacientes melancólicos (Markela-Lerenc et al., 2006).

Con respecto a las revisiones previas que compararon el funcionamiento cognitivo de pacientes cursando un TDM de tipo melancólico y no-melancólico, un metaanálisis reciente encontró peor desempeño cognitivo en los pacientes cursando melancolías en los dominios definidos como atención/velocidad de procesamiento, memoria/aprendizaje visual y razonamiento/resolución de problemas (Zaninotto et al., 2016). Sin embargo, este estudio presenta algunas flaquezas con relación a su metodología. Por ejemplo, debido al número limitado de estudios disponibles, los autores remarcan como limitación la utilización de una definición amplia de los distintos dominios cognitivos. Asimismo, la delimitación de algunos dominios puede ser considerada controversial. Por otra parte, los autores sólo incluyeron estudios que usaran criterios DSM para el diagnóstico de melancolía, lo cual podría dejar por fuera algunos estudios relevantes. Del mismo modo, una revisión sistemática encontró cierta evidencia a favor de la presencia de diferencias en el funcionamiento ejecutivo de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas, con peor desempeño en los primeros (Bosaipo et al., 2017). Sin embargo, la presencia de discrepancias entre los resultados de los estudios impidió a los autores poder arribar a conclusiones firmes.

 

Objetivos

El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis es evaluar si existen diferencias en el funcionamiento cognitivo a nivel de las funciones ejecutivas entre pacientes cursando depresiones de tipo melancólico y no-melancólico en el contexto de un TDM, controlando por potenciales confundidores como la edad, el nivel educativo, la severidad de los síntomas depresivos, y el tratamiento farmacológico.

 

Métodos

La presente revisión sistemática y metaanálisis se realizó de acuerdo con los guías MOOSE y PRISMA (Liberati et al., 2009; Moher et al., 2009). Se condujo una búsqueda en la base electrónica Pubmed cubriendo el período comprendido entre enero de 1980 y abril de 2021, usando la siguiente estrategia de búsqueda (melanchol* OR 'endogenous depression') AND depressi* AND (cognitive OR cognition OR neurocogniti* OR neuropsycholog* OR 'executive function' OR 'verbal fluency' OR 'working memory'). El año 1980 corresponde a la publicación del DSM-III y fue elegido con el objetivo de limitar la búsqueda a estudios que utilicen criterios diagnósticos operativos sistematizados. Las referencias de los estudios seleccionados fueron revisadas con el objetivo de localizar reportes relevantes adicionales.

Criterios de Inclusión y Exclusión

En una primera instancia se excluyeron estudios no relevantes a los fines de esta revisión en base a sus títulos/resúmenes. Los estudios remanentes fueron evaluados en su totalidad e incluidos en la revisión sistemática si cumplían los siguientes criterios:

- Evaluaban pacientes entre 18 y 65 años cursando un EDM en el contexto de un TDM, episodio único o recurrente.

- El diagnóstico de TDM era establecido a través de algún sistema diagnóstico estandarizado (DSM, RDC, Clasificación Internacional de Enfermedades -CIE-).

- Reportaban datos sobre al menos una prueba que evaluara los diferentes componentes de las funciones ejecutivas {ver tabla 1} en muestras de pacientes cursando EDM melancólicos y no-melancólicos en forma independiente.

- El diagnóstico de melancolía era realizado según criterios estandarizados (DSM, CIE, RDC, IDDEN, sistema CORE).

- Excluían pacientes con otras condiciones que pudieran afectar el funcionamiento cognitivo, como otros trastornos psiquiátricos o neurológicos, el abuso de sustancias o el tratamiento reciente con terapia electroconvulsiva.

Un criterio adicional para ser incluidos en el metaanálisis fue que proveyeran datos para estimar tamaños de efecto entre pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas. Los estudios fueron excluidos si reportaban datos en muestras mixtas de pacientes cursando un EDM en el contexto de TDM y trastornos bipolares, sin discriminar los resultados por diagnóstico. Si más de un estudio reportaba datos sobre la misma muestra de pacientes, sólo se incluyó aquel con mayor tamaño muestral, a menos que las medidas reportadas fueran diferentes en los distintos estudios. Si un estudio clasificaba a los pacientes como melancólicos y no-melancólicos utilizando más de un sistema diagnóstico, se priorizaba la clasificación realizada a través del IDDEN por su mayor especificidad para el diagnóstico de melancolía (Zimmerman et al., 1986) {ver tabla 1}.

Análisis Estadístico

Los tamaños de efecto fueron calculados como diferencias estandarizadas de la media (SMD) utilizando el método de la d de Cohen. Se condujeron metaanálisis de efectos aleatorios, teniendo en cuenta la heterogeneidad entre estudios. El peso aportado por cada medida individual al metaanálisis fue asignado a partir del método genérico del inverso de la varianza. La heterogeneidad entre estudios fue evaluada a través del estadístico Q. El índice I2 fue calculado para describir el porcentaje total de variación a lo largo de los estudios debido a la variación entre estudios, con valores de I2 de 25%, 50% y 75% considerados como heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente (Higgins et al., 2003).

Una determinada variable cognitiva fue metaanalizada cuando hubiera al menos 3 estudios que la reportaran. Por otra parte, cuando al menos 5 estudios que comparaban la misma medida cognitiva reportaban edad, años de educación o puntaje en la HDRS, se realizaron análisis de metaregresión para evaluar el efecto de cada una de estas variables sobre el desempeño cognitivo. Con el objetivo de reducir la heterogeneidad, se realizaron análisis de subgrupos teniendo en cuenta el sistema diagnóstico utilizado para asignar a los pacientes como melancólicos o no-melancólicos, y el estatus farmacológico. Finalmente, para evaluar la robustez de los hallazgos se evaluó la influencia de cada estudio individual en los metaanálisis a través del método "leaveoneout".

 

Resultados

El proceso de selección de artículos se resume en la Figura 1 {ver figura 1}. En la revisión sistemática se incluyeron un total de 13 estudios comparando el desempeño en funciones ejecutivas de pacientes cursando un EDM unipolar con y sin características melancólicas. En el metaanálisis del desempeño cognitivo comparativo entre grupos de pacientes se incluyeron 12 estudios, ya que uno de los estudios no pudo ser considerado por no reportar datos suficientes para el cálculo de tamaños de efecto (Rogers et al., 2004b), con un total de 702 y 1027 pacientes cursando depresiones con y sin características melancólicas, respectivamente. La tabla 2 presenta las principales características de los estudios incluidos {ver figura 1} {ver tabla 2}.

Con respecto a la comparación de variables demográficas (edad y años de educación) y clínicas (severidad de la depresión medida a través de la HDRS, estatus farmacológico) entre pacientes melancólicos y no-melancólicos en la Tabla 2 {ver tabla 2} se detallan los resultados informados por cada uno de los estudios. Asimismo, en la Tabla 3 {ver tabla 3} se presentan los resultados de la comparación a través de métodos metaanalíticos en edad, años de educación y puntaje en la HDRS, según componente de las funciones ejecutivas y pruebas individuales. En resumen: 1) la edad de los pacientes cursando depresiones melancólicas fue mayor en los estudios que evaluaron flexibilidad cognitiva en todas las pruebas combinadas, a través del WCST y en pruebas de fluencia verbal, y en estudios que evaluaron memoria de trabajo en la combinación de pruebas y a través del span de dígitos inversos; 2) se observaron diferencias en educación únicamente cuando se analizó la combinación de las distintas pruebas que evaluaron planificación, con menos años en los pacientes melancólicos; 3) la severidad de la sintomatología depresiva fue mayor en los pacientes melancólicos en aquellos estudios que evaluaron flexibilidad cognitiva en la combinación de estudios y a través del TMT-B y de la prueba de fluencia verbal semántica, en la medida sumaria de control inhibitorio, en planificación en la combinación de estudios y en los que evaluaron resolución de problemas con torres, y en memoria de trabajo en la combinación de estudios, y en los que utilizaron la prueba de span de dígitos inversos {ver tabla 3}.

Flexibilidad Cognitiva

Se incluyeron un total de 8 estudios que evaluaron este componente de las funciones ejecutivas (Austin et al., 1992, 1999; Day et al., 2015; Exner et al., 2009; Lin et al., 2014; Michopoulos et al., 2008; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010). Cinco estudios evaluaron el rendimiento de pacientes cursando depresiones melancólicas y no melancólicas en el Trail Making Test parte B (TMT-B) (Austin et al., 1992, 1999; Exner et al., 2009; Lin et al., 2014; Roca et al., 2015). Además un estudio (Day et al., 2015) utilizó la prueba "Switching of Attention Task", versión computarizada del TMT, reportando los resultados de la parte 2 de la prueba, análoga al TMT-B. De estos estudios, la mayoría no hallaron diferencias entre los pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas, con la excepción de un estudio que halló un peor rendimiento en los primeros (Day et al., 2015).

Cuando se metaanalizaron los resultados de los 6 estudios, no se observó una asociación significativa en el puntaje obtenido en el TMT-B y el subtipo depresivo, con un alto nivel de heterogeneidad {ver tabla 3}. La exclusión de ninguno de los estudios logró una disminución significativa de la heterogeneidad. Asimismo, si bien los pacientes melancólicos presentaban mayor severidad de la sintomatología depresiva medida en la HDRS que los no-melancólicos, esta variable no fue predictora del rendimiento en el TMT-B en el análisis de meta-regresión {ver tabla 3}. Tampoco lo fueron la edad ni los años de educación de los pacientes {ver tabla 3}.

Asimismo, se incluyeron 3 estudios que compararon el desempeño de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas en el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (Austin et al., 1999; Lin et al., 2014; Withall et al., 2010) y un estudio que utilizo una prueba computarizada análoga al WCST, la prueba Intra-Extra Dimensional Set Shift (IED) de la batería CANTAB (Michopoulos et al., 2008). En este caso los resultados se encontraron divididos, ya que mientras que 2 de los estudios hallaron un peor desempeño en los pacientes melancólicos en el total de categorías completadas y el número de errores perseverativos/ajustados (Michopoulos et al., 2008; Withall et al., 2010), los otros 2 no hallaron diferencias entre grupos en ninguna de estas medidas (Austin et al., 1999; Lin et al., 2014). Parte de las discrepancias pueden deberse al bajo número de pacientes incluidos en estos estudios, y en el caso del estudio de Lin et al., (2014), aunque los autores contaban con una muestra de tamaño mayor, compararon entre sí varios subtipos de depresión (melancólica, atípica, indiferenciada). Por otra parte, mientras que en los estudios que no hallaron diferencias entre grupos los pacientes melancólicos presentaban mayor edad que los no-melancólicos, las muestras estaban apareadas por esta variable en los estudios de Withall et al. (2010) y Michopoulos et al. (2008). Con respecto a la severidad de la sintomatología depresiva medida a través de la la HDRS, con excepción de la muestra del estudio de Michopoulos et al. (2008), esta era mayor en los pacientes melancólicos de los otros 3 estudios. Por tales motivos, la edad y la severidad sintomática no parecen haber influenciado en las diferencias de los resultados entre estudios.

En el metaanálisis de los resultados en el WCST se observó una asociación significativa entre un peor desempeño en esta prueba y el subtipo melancólico de depresión, aunque con una heterogeneidad alta {ver tabla 3}. Luego de excluir el estudio de Lin et al. 2014, la asociación continuó siendo significativa, con un mayor tamaño de efecto (d: -0.85, IC 95% -1.10 a -0.61), y una heterogeneidad baja I2=2.2%.

Cinco estudios evaluaron a los pacientes a través de pruebas de fluencia verbal, de los cuales 2 evaluaron únicamente fluencia verbal fonológica (Austin et al., 1992, 1999), 1 evaluó sólo fluencia verbal semántica (Lin et al., 2014), y 2 evaluaron ambas (Roca et al., 2015; Withall et al., 2010). Con excepción de Lin et al. (2014), quienes reportaron peor desempeño en los pacientes melancólicos en comparación a aquellos cursando depresiones indiferenciadas, ninguno de los otros estudios reportó diferencias entre grupos. Tal discrepancia podría obedecer a que, en el estudio de Lin et al. (2014), la diferencia hallada fue con los pacientes cursando depresiones indiferenciadas, los cuales representarían un grupo de menor severidad clínica que los pacientes con depresiones atípicas (Angst et al., 2007), incluidos en la categoría global "no-melancólica", en el resto de los estudios.

Cuando se metaanalizaron los resultados combinados de las pruebas de fluencia verbal semántica y fonológica, no se observaron diferencias significativas en el desempeño de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas con un nivel de heterogeneidad alto (Tabla 3). Luego de excluir un estudio altamente influyente (Roca et al., 2015), se observó una asociación significativa entre un peor desempeño en fluencia verbal y el subtipo melancólico (d: -0.54, IC 95% -0.83 a -0.25), con una heterogeneidad baja/moderada I2=41.9%, no significativa (p=0.14). Si bien los pacientes melancólicos eran mayores en edad a los no-melancólicos en esta prueba, en la meta-regresión la edad no resultó un predictor significativo del desempeño cognitivo (Tabla 3). Del mismo modo, no fueron predictores significativos del desempeño en fluencia verbal los años de educación ni el puntaje en la HDRS {ver tabla 3}.

Finalmente, se metaanalizaron en forma conjunta todas las pruebas incluidas bajo el componente de flexibilidad cognitiva, hallando un peor desempeño en los pacientes melancólicos, aunque la heterogeneidad resultó alta {ver tabla 3} {ver figura 2}, y sólo pudo disminuirse levemente luego de excluir el estudio de Day et al. (2015) (I2=75.9%). En los análisis de meta-regresión ni la edad, ni el puntaje en la HDRS fueron predictores significativos del funcionamiento en este componente de las FFEE {ver tabla 3} {ver figura 2}.

Control Inhibitorio

Se incluyeron 8 estudios que evaluaron este componente de las funciones ejecutivas (Austin et al., 1999; Day et al., 2015; Markela-Lerenc et al., 2006; Quinn et al., 2012a; Roca et al., 2015; Rogers et al., 2004b; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010). Siete de estos estudios utilizaron pruebas tipo Stroop,. Esta fue una de las pruebas en la que se observaron mayores discrepancias entre estudios, con 2 que reportaron peor rendimiento en los pacientes melancólicos (Rogers et al., 2004b; Withall et al., 2010), 4 estudios que no encontraron diferencias significativas en el rendimiento de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas (Austin et al., 1999; Day et al., 2015; Roca et al., 2015; Rush et al., 1983), y un estudio que, contrario a lo esperado, halló un mejor rendimiento en los pacientes melancólicos en comparación a los no-melancólicos (Markela-Lerenc et al., 2006). Dentro de las características de este estudio que pueden explicar los resultados, podrían estar la severidad sintomática relativamente baja de la sintomatología depresiva (con una HDRS media de 17.3 puntos), menor que la de otros estudios. Además, a diferencia de la mayoría de los otros estudios, los cuales mostraron mayores niveles de severidad sintomática en la muestra de pacientes melancólicos, en el de Markela-Lerenc et al. (2006) los pacientes se encontraban apareados por esta variable.

En términos generales, parte de las discrepancias podrían deberse al tamaño muestral limitado, ya que, cuando los resultados de los 5 estos estudios que utilizaron la prueba de Stroop de Palabras y Colores fueron combinados a través de un metaanálisis, se observó una asociación significativa entre un peor rendimiento y el subtipo melancólico de TDM, aunque con heterogeneidad alta {ver tabla 3}. Ni la edad o el puntaje en la HDRS fueron predictores significativos del rendimiento en esta prueba {ver tabla 3}.

Por otra parte, se hallaron 2 estudios que evaluaron el control inhibitorio a través de pruebas basadas en el paradigma Go/No-Go. De estos uno reportó más errores de comisión en los pacientes cursando depresiones melancólicas en comparación a aquellos cursando depresiones no melancólicas (Quinn et al., 2012a), y el otro, a pesar de contar con una muestra mayor de pacientes, no encontró diferencias en esta medida ni en el número total de errores (Day et al., 2015). En ambos estudios los pacientes se encontraban pareados por edad, con mayor severidad sintomática medida en la HDRS en los pacientes cursando depresiones melancólicas {ver tabla 2}. Con respecto a los años de educación, esta variable no se encuentra informada en el estudio de Quinn et al. (2012a) y como se explicó previamente, Day et al. (2015) reportaron diferencias mínimas, sin relevancia clínica, con un nivel de educación relativamente alto en la muestra total. Asimismo, ambos estudios utilizaron la misma prueba computarizada.

Al metaanalizar en forma conjunta los resultados de las distintas pruebas englobadas bajo el componente de control inhibitorio, se observaron diferencias significativas entre grupos a favor de los pacientes no-melancólicos, aunque con una heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 3}, la cual no logró ser disminuida al excluir ninguno de los estudios a través del método "leave-one-out". Si bien en este caso los pacientes melancólicos presentaban mayor severidad de la sintomatología depresiva medida en la HDRS, en los análisis de metaregresión, ni esta variable ni la edad o los años de educación fueron predictores significativos del funcionamiento en este componente de las funciones ejecutivas {ver tabla 3}.

Planificación

Se incluyeron 5 estudios que evaluaron este componente de las funciones ejecutivas (Day et al., 2015; Lin et al., 2014; Michopoulos et al., 2008; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015). Tres de estos estudios utilizaron pruebas de resolución de problemas con torres: Torre de Londres (Roca et al., 2015), Torre de Hanoi (Lin et al., 2014), y una prueba computarizada análoga a la Torre de Londres, Stockings of Cambridge de la batería CANTAB (Michopoulos et al., 2008). En ninguno de los 3 se observaron diferencias en el desempeño entre grupos de pacientes, con excepción de una de las medidas en la Torre de Londres del estudio de Roca et al. (2015), el total de problemas resueltos, en la que se observó un peor desempeño en los pacientes cursando depresiones melancólicas. Asimismo, cuando se metaanalizaron los resultados de estos tres estudios no se observó una asociación significativa entre el desempeño en la prueba y el subtipo depresivo, con una heterogeneidad baja {Ver Tabla 3}.

Por otra parte, Day et al. (2015) y Quinn et al. (2012b) utilizaron pruebas de laberinto computarizada. De modo similar, Day et al (2015) no encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes, y en el estudio de Quinn et al. (2012b), el desempeño en esta prueba no fue un predictor significativo de diagnóstico de melancolía en el análisis de regresión logística.

Cuando se metaanalizaron en forma conjunta los resultados de ambas pruebas que evaluaron planificación, no se observaron diferencias significativas entre grupos de pacientes, con una heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 4}. Luego de remover el estudio de Day et al. (2015) se alcanzaron resultados similares, no significativos (d: -0.10, IC 95% -0.20 a 0.03), pero con una heterogeneidad baja (I2=0.0%). Si bien en este componente de las funciones ejecutivas se observaron diferencias en años de educación, esta variable no pudo ser evaluada a través del análisis de meta-regresión debido a la escasez de estudios. Por otro lado, ni la severidad sintomática medida en la HDRS, ni la edad fueron predictores significativos del rendimiento cognitivo en los análisis de meta-regresión. {ver tabla 3} {ver figura 4}.

Memoria de trabajo

Se incluyeron 8 estudios bajo este dominio cognitivo (Austin et al., 1992, 1999; Day et al., 2015; Lin et al., 2014; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010). Siete de estos estudios utilizaron pruebas de span con material autivo-verbal (dígitos), de los cuales 6 reportaron resultados de la prueba de dígitos inversos (Austin et al., 1992, 1999; Lin et al., 2014; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010) y uno reportó en forma indiferenciada los resultados de las pruebas de span de dígitos directos e inversos (Day et al., 2015). Además, un estudio pequeño (Rush et al., 1983) utilizó una prueba diferente, la cual también incluyó la retención y manipulación de material auditivo-verbal. Tres de los estudios incluidos reportaron un peor desempeño en los pacientes melancólicos en comparación a los no-melancólicos (Day et al., 2015; Roca et al., 2015; Withall et al., 2010), y 3 estudios no hallaron diferencias entre grupos (Austin et al., 1992; Lin et al., 2014; Rush et al., 1983). De modo interesante, Austin et al. (1999) hallaron resultados diferentes según el sistema diagnóstico utilizado para asignar a los pacientes como melancólicos o no-melancólicos: mientras que al usar el sistema DSM no hallaron diferencias entre grupos, cuando utilizaron el IDDEN observaron diferencias significativas, con un peor rendimiento en los pacientes cursando melancolías. Al metaanalizar los resultados de los 6 estudios que utilizaron la prueba de dígitos inversos, no se observaron diferencias significativas en el desempeño entre pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas, con heterogeneidad moderada, significativa p=0.006 {Ver Tabla 3}.

Al metaanalizar los resultados de los 8 estudios que evaluaron memoria de trabajo, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, con heterogeneidad alta {ver tabla 3} {ver figura 5}. Luego de excluir el estudio de Day et al. (2015) se mantuvo un patrón similar de resultados con diferencias no significativas (d:-0.27, IC 95% -0.58 a 0.03), lográndose disminuir la heterogeneidad a valores moderados (I2=65.8%), aunque aún significativos (p=0.007). Ni en los estudios que evaluaron memoria de trabajo a través de la prueba de dígitos inversos, ni en la medida sumaria que incluyó a los 8 estudios que evaluaron memoria de trabajo, la edad, la educación, o el puntaje en la HDRS fueron predictores significativos del desempeño cognitivo en los análisis de meta-regresión {ver tabla 3} {ver figura 5}.

Análisis de subgrupos: tratamiento farmacológico y sistemas diagnósticos

Mientras que en 9 de los estudios los pacientes se encontraban bajo tratamiento con antidepresivos, 4 incluyeron únicamente pacientes libres de tratamiento psicofarmacológico {ver tabla 2}. Asimismo, este no era el único fármaco permitido en la mayoría de los estudios, con algunos incluyendo pacientes bajo tratamiento con hipnóticos/benzodiazepinas (Austin et al., 1992; Lin et al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006; Roca et al., 2015; Rogers et al., 2004b; Withall et al., 2010), antipsicóticos (Austin et al., 1999; Lin et al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006), anticonvulsivantes (Michopoulos et al., 2008), y litio (Austin et al., 1999; Markela-Lerenc et al., 2006; Rogers et al., 2004b; Withall et al., 2010).

Para despejar el efecto de los psicofármacos sobre el rendimiento cognitivo, se realizó un metaanálisis con los 4 estudios realizados en pacientes libres de tratamiento farmacológico (Day et al., 2015; Quinn et al., 2012a; 2012b; Rush et al., 1983). Para esto se combinaron las pruebas incluidas en cada estudio, independientemente del componente de las funciones ejecutivas evaluado, con un total de 413 pacientes melancólicos y 670 no-melancólicos. En este análisis, se observó un peor desempeño cognitivo en los pacientes cursando depresiones melancólicas (d:-1.35, IC 95% -2.42 a -0.29), con una heterogeneidad alta (I2=99.3%), aunque con la remoción del estudio de Day et al. (2015), esta disminuyó a valores no significativos (I2=0.0%), persistiendo diferencias significativas entre grupos con peor performance en aquellos cursando depresiones melancólicas (d:-0.34, IC 95% -0.54 a -0.15).

Con respecto al sistema utilizado para asignar a los pacientes cursando depresiones melancólicas o no-melancólicas, 7 estudios utilizaron criterios RDC/DSM (Exner et al., 2009; Lin et al., 2014; Markela-Lerenc et al., 2006; Michopoulos et al., 2008; Quinn et al., 2012a; Rush et al., 1983; Withall et al., 2010), 3 usaron una combinación del DSM-IV y el sistema CORE (Day et al., 2015; Quinn et al., 2012b; Roca et al., 2015), 1 utilizó únicamente el IDDEN (Austin et al., 1992) y 1 utilizó únicamente el sistema CORE ( Rogers et al., 2004b) {Ver Tabla 2}. Asimismo, 1 estudio realizó tres análisis diferentes, clasificando a los pacientes según DSM-III-R, IDDEN, y el sistema CORE (Austin et al., 1999). Un hallazgo importante a destacar de este último estudio es que la presencia de diferencias en el rendimiento ejecutivo entre pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas (observada en el span de dígitos inversos) se hizo evidente únicamente cuando se clasificó a los pacientes con el IDDEN, pero no por el DSM-IIII-R ni el sistema CORE. Tales diferencias no fueron observadas en el otro estudio que clasificó a los pacientes a través del IDDEN (Austin et al., 1992), lo cual podría deberse, al menos en parte, al tamaño de muestra mucho menor. Con respecto a los estudios que utilizaron el sistema diagnóstico CORE, mientras que en el estudio de Austin et al. (1999) no se observó diferencia en ninguna prueba que evaluara las funciones ejecutivas, un estudio pequeño reportó diferencias, con un peor rendimiento en los pacientes melancólicos en comparación a los no-melancólicos en una prueba de Stroop espacial (Rogers et al., 2004b).

Finalmente, los 7 estudios que utilizaron criterios RDC/DSM, sumado al análisis con criterios DSM-III-R del estudio de Austin et al. (1999), permitieron observar los resultados obtenidos a partir de este sistema diagnóstico con mayor detalle. Los resultados de cada estudio en las distintas pruebas se detallan en la Tabla 2, En el componente de flexibilidad cognitiva se observó una asociación entre el subtipo melancólico y un peor rendimiento cognitivo (d:-0.42, IC 95% -0.62 a -0.22), con una heterogeneidad menor a la observada al incluir a todos los estudios independientemente del sistema diagnóstico (I2=70.3%) pero aún significativa (p<0.001). En el componente de control inhibitorio, también se observaron diferencias significativas con un peor rendimiento en los pacientes cursando melancolías (d:-0.30, IC 95% -0.55 a -0.05), y en este caso la heterogeneidad disminuyó a niveles bajos (I2=0.0%). El componente de planificación no pudo ser evaluado por contar con sólo 2 estudios. Por último, en memoria de trabajo no se observó una asociación significativa entre subtipo depresivo y desempeño cognitivo (d:-0.24, IC 95% -0.60 a 0.11), con una heterogeneidad que disminuyó a valores moderados (I2=50.0%), no significativos (p=0.11) .

 

Discusión

El objetivo del presente estudio fue comparar el rendimiento cognitivo a nivel de los distintos componentes de las funciones ejecutivas entre pacientes cursando depresiones unipolares melancólicas y no-melancólicas. En primer lugar, es importante destacar una limitación, ya descrita por estudios previos (Bosaipo et al., 2017; Zaninotto et al., 2016), que es la relacionada a la alta heterogeneidad entre estudios, la cual se hizo evidente tanto en la instancia de descripción y análisis de los estudios individuales, como en el metaanálisis de pruebas individuales y componentes de las funciones ejecutivas. Si bien el objetivo de limitar los resultados a pruebas individuales proponía intentar disminuir dicha heterogeneidad, esto se logró parcialmente. Probablemente, esto se deba en gran medida a la diversidad metodológica de los estudios incluidos, lo cual se discutirá en este apartado.

Con respecto a los resultados, en resumen, en el componente de flexibilidad cognitiva, mientras que la mayoría de los estudios que evaluaron el rendimiento en el TMT-B no hallaron diferencias significativas entre pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas, en el WCST, los resultados estuvieron divididos con algunos estudios mostrando diferencias y otros no. En los metaanálisis de los estudios que evaluaron estas pruebas no se encontraron diferencias entre grupos de pacientes en el TMT-B, pero sí en el WCST, con peor rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas. En el caso de los estudios que evaluaron fluencia verbal, sólo un estudio individual reportó diferencias entre grupos con peor desempeño en aquellos cursando depresiones melancólicas. Cuando se metaanalizaron los resultados de esta prueba tampoco se observaron tamaños de efecto estadísticamente significativos, pero con una heterogeneidad alta, que disminuyó y permitió observar diferencias significativas entre grupos luego de excluir un artículo altamente influyente. En la medida sumaria de aquellas pruebas que evaluaron flexibilidad cognitiva, se observaron diferencias significativas en el desempeño cognitivo a favor de los pacientes no-melancólicos.

En el componente de control inhibitorio la mayoría de los estudios incluidos utilizaron una medida de interferencia del Test de Stroop. Si bien hubo más estudios individuales que mostraron ausencia de diferencias en relación con aquellos que mostraron un peor rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas, cuando se metaanalizaron los resultados se observó una asociación entre un peor rendimiento y el subtipo melancólico de depresión. Por ende, en este caso, el tamaño muestral puede haber sido un factor importante al determinar los resultados negativos de los estudios individuales. Por otra parte, 2 estudios utilizaron pruebas Go/NoGo, con resultados disímiles, ya que mientras que Quinn et al. (2012a) detectaron un peor rendimiento en los pacientes melancólicos, Day et al. (2015) no hallaron diferencias en una muestra mayor de pacientes. Ambos estudios presentaron, en términos generales, características similares con respecto a variables clínicas y demográficas, siendo inclusive de los pocos estudios que incluyeron pacientes no medicados. Asimismo, ambos utilizaron la misma prueba computarizada. Por lo tanto, se requerirían más estudios para poder concluir con respecto a esta prueba. Cuando se comparó la medida sumaria de control inhibitorio se observó una asociación entre un peor rendimiento y el subtipo melancólico de depresión.

En el componente de planificación, pudieron incluirse sólo 5 estudios, y todos arrojaron resultados negativos, con una única excepción en una de las medidas de la Torre de Londres. Consistentemente, los metaanálisis de la prueba de resolución con torres y la medida sumaria de planificación, no mostraron diferencias entre grupos.

Finalmente, en memoria de trabajo, de los 8 estudios incluidos la mayoría evaluó este dominio a través de la prueba de span de dígitos inversos, mostrando resultados inconsistentes, con la mitad de los estudios reportando un peor rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas, y la otra mitad sin hallar diferencias. En los metaanálisis del span de dígitos inversos y en el resumen de las pruebas incluidas bajo el dominio de memoria de trabajo, no se observaron asociaciones entre el subtipo depresivo y el rendimiento cognitivo de los pacientes.

Con respecto a la comparación con estudios previos, si bien pueden observarse algunas similitudes con el metaanálisis de Zaninottto et al. (2016), con una tendencia general a un peor rendimiento en los pacientes cursando depresiones melancólicas, también se evidencian importantes discrepancias. En su estudio, Zaninotto et al. (2016), dividieron a las funciones ejecutivas en 2 componentes "razonamiento/resolución de problemas" y "memoria de trabajo", encontrando, al contrario del presente trabajo, peor rendimiento en los pacientes melancólicos en ambos casos. La principal explicación para tales discrepancias es la relacionada a la definición de los componentes de las funciones ejecutivas, ya que Zaninotto et al. (2016) englobaron bajo el componente de "razonamiento/resolución de problemas", además de la resolución problemas con torres y laberintos, pruebas de fluencia verbal y las medidas de categorías completadas y errores perseverativos del WCST. Es importante observar que en el presente trabajo se observó efectivamente un peor rendimiento en los pacientes melancólicos en fluencia verbal luego de excluir un estudio altamente influyente, y en el WCST, pero estas pruebas fueron incluidas bajo el dominio de flexibilidad cognitiva. Con respecto al componente de "memoria de trabajo", Zaninotto et al. (2016) incluyeron una amplia variedad de pruebas en este constructo, coincidiendo con el presente trabajo únicamente en aquellas que evaluaban span de dígitos inversos o algún otro tipo de prueba cuyo principal requisito fuera la retención y manipulación de información de corto plazo. Por otra parte, Zaninotto et al. (2016) englobaron en memoria de trabajo al ensayo de interferencia del Test de Stroop y pruebas del tipo Go/NoGo, las cuales fueron incluidas bajo el componente de control inhibitorio en el presente trabajo, en el que se observaron diferencias significativas entre grupos.

Como se describió a lo largo de la introducción, la melancolía ha sido posicionada tanto como una forma distintiva relativamente homogénea de trastorno depresivo, como parte de un modelo categorial, y como un mero extremo en un continuum de severidad de la depresión, como parte de un modelo dimensional (Eysenck, 1970; Parker, 2013). Sin embargo, inclusive siendo considerada como un subtipo cualitativamente distinto de depresión, la mayoría de los estudios coinciden en que la melancolía es, en general, una forma más de severa de cuadro depresivo en comparación a formas no-melancólicas (Ghaemi et al., 2012; Parker et al., 2017). Asimismo, muchos estudios describen a los pacientes melancólicos como más añosos en relación con los pacientes no-melancólicos (Kessing, 2003; Parker et al., 1989). En la presente revisión, de hecho, en más de la mitad de los estudios incluidos el subgrupo melancólico de pacientes mostraba mayor severidad de la sintomatología medida en la HDRS, y, en algunos estudios, también mostraron mayor edad. No obstante, cuando se evaluó el potencial impacto de la edad y la severidad de los síntomas depresivos a través de estudios de meta-regresión, el desempeño cognitivo no pudo ser predicho por estas variables en ningún caso. Si bien este procedimiento estadístico no descarta completamente la posibilidad de que estas variables hayan tenido un efecto en los resultados, la presencia de diferencias en el rendimiento cognitivo de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas, que son, al menos en parte, independientes de la edad y la severidad de la depresión, parecería apoyar la hipótesis que postula a la melancolía como una forma cualitativamente distinta de depresión.

Por otra parte, estudios que investigaron los mecanismos neurobiológicos subyacentes al cuadro clínico de la melancolía han señalado que, no sólo los aspectos anímicos y motivacionales, sino también los disturbios cognitivos y motores, parecerían estar asociados a una disfunción en los circuitos que conectan la corteza prefrontal con estructuras subcorticales (Austin & Mitchell, 1995). Estudios de neuroimágenes respaldan estas hipótesis, mostrando una reducción en la actividad y perfusión en regiones de la corteza prefrontal y cingulada en pacientes curando depresiones melancólicas en comparación a aquellos cursando depresiones no-melancólicas (Day & Williams, 2012; Pizzagalli et al., 2004; Tsujii et al., 2016). Del mismo modo, los presentes resultados podrían sugerir una disfunción de los circuitos prefrontales en la melancolía.

Además de la heterogeneidad entre estudios previamente señalada, el presente trabajo tiene una serie de limitaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de interpretar los resultados. En primer lugar, se destaca la escasez de estudios evaluando el funcionamiento cognitivo comparativo de pacientes cursando subtipos de depresión, no solo en lo que respecta a las funciones ejecutivas, sino también en otros dominios cognitivos. En segundo lugar, el sistema utilizado para diagnosticar a la melancolía representa también una importante fuente de heterogeneidad. Por ejemplo, en un estudio de validación de sistemas diagnósticos de melancolía, los autores encontraron que, de los pacientes que recibían este diagnóstico según el DSM-III, sólo el 56% lo hacía según el IDDEN (Zimmerman et al., 1986). Asimismo, los autores hallaron mayor soporte empírico en término de validadores externos para el IDDEN en comparación al DSM-III. Del mismo modo, en el estudio de Austin et al. (1999) incluido en esta revisión, mientras que utilizando criterios DSM-III-R el 70% de la muestra recibía el diagnóstico de melancolía, sólo el 36% era asignado a tal diagnóstico cuando se usaban el IDDEN. Más aún, Austin et al. (1999) sólo observaron diferencias en el desempeño cognitivo de pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas cuando se utilizaron los criterios del IDDEN, sin hallar ninguna diferencia cuando se usaron los del DSM-III-R. Es decir, el IDDEN sería más específico para el diagnóstico de melancolía, y por ende más apropiado para hallar diferencias entre estas poblaciones. Lamentablemente, sólo 2 estudios de los incluidos utilizaron este sistema, por lo cual no pudo hacerse un análisis de subgrupo que resumiera sus hallazgos. Tercero, la mayoría de los estudios incluyeron pacientes medicados, no sólo con antidepresivos, sino también con otras drogas, tales como benzodiazepinas/hipnóticos, anticonvulsivantes, antipsicóticos y litio. Estos grupos de fármacos han sido asociados a efectos adversos cognitivos (Crowe & Stranks, 2018; Goldberg & Burdick, 2001; Hill et al., 2010), y, como el tipo de tratamiento farmacológico utilizado puede variar entre pacientes cursando depresiones melancólicas y no-melancólicas (Gili et al., 2012; Parker et al., 1992), el estatus farmacológico fue considerado como un potencial confusor. Debido a que la mayoría de los estudios no especificaron el porcentaje de pacientes que efectivamente tomaban fármacos que no fueran antidepresivos, y a que las dosis medias no se encontraron reportadas en ningún caso, no fue posible controlar el efecto individual de ningún tipo de fármaco. Por ende, se optó por realizar un análisis de subgrupo de los estudios que incluyeron pacientes sin tratamiento farmacológico, y también pudieron evidenciarse diferencias en el rendimiento cognitivo, con peores resultados en los pacientes cursando depresiones melancólicas. Por ende, las diferencias en el rendimiento ejecutivo serían, al menos en parte, independientes del efecto de los psicofármacos.

 

Conclusiones

En resumen, los resultados de la presente revisión sistemática y metaanálisis muestran que los pacientes cursando episodios depresivos unipolares de tipo melancólico presentan mayores déficits ejecutivos, en comparación a aquellos cursando depresiones unipolares no-melancólicas. Si bien los hallazgos parecen apuntar hacia una particular afectación en el rendimiento en pruebas que evalúan flexibilidad cognitiva y control inhibitorio, existen estudios que plantean también mayores déficits en memoria de trabajo en los pacientes cursando melancolías, y, en el contexto de las importantes limitaciones previamente descritas, los resultados negativos deben ser interpretados con cautela. Es importante destacar que, si bien los hallazgos mostraron, según lo esperado, un patrón general de mayor severidad de la sintomatología depresiva en los pacientes cursando depresiones melancólicas, los mayores déficits en este grupo no serían una mera consecuencia de la severidad sintomática.

Por otra parte, los resultados aquí presentados sugieren que el estudio del funcionamiento ejecutivo, y potencialmente de otros dominios cognitivos, podrían ser una aproximación útil para una mejor caracterización de los subtipos de TDM y sus sustratos neurobiológicos. En este sentido, se señala la necesidad de ampliar el campo de conocimiento sobre el tema, con estudios que utilicen muestras correctamente apareadas en variables tales como la edad, la severidad sintomática, y el estatus farmacológico.

Por todo lo antedicho, los datos presentados en este trabajo resultan evidencia preliminar en contra de la consideración de la melancolía como un mero extremo en una dimensión de severidad, y proponen su estatuto como una forma clínica cualitativamente distinta de TDM. Asimismo, alientan a la realización de futuros estudios que continúen proveyendo una mejor caracterización de este trastorno.

 

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10ma Edición - Junio 2023
 
 
Figura 1
 
 
Figura 2
 
 
Figura 3
 
 
Figura 4
 
 
Figura 5
 
 
Tabla 1
 
 
Tabla 2
 
 
Tabla 3
 
 
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